Tafasitamab, acalabrutinib y obinutuzumab para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica recién diagnosticada

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito. El participante o representante legalmente autorizado (LAR) debe dar su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento o intervención específica del estudio.
• Edad >= 18 años. Se incluirán todos los géneros, razas y grupos étnicos.
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
• LLC no tratada previamente documentada. El diagnóstico debe confirmarse mediante citometría de flujo periférico y realizarse de acuerdo con los criterios de diagnóstico de LLC del taller internacional (iw)
• Firma del gen de inmunoglobulina pesada (IGH) detectable de referencia determinada como parte de clonoSEQ para pruebas de enfermedad residual mínima (MRD)

• Debe cumplir al menos 1 criterio para el tratamiento basado en las pautas de iwCLL

  • Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por la aparición o el empeoramiento de anemia y/o trombocitopenia, o
  • Esplenomegalia masiva (es decir, borde inferior del bazo >= 6 cm por debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática, o
  • Linfadenopatía masiva (es decir, >= 10 cm en el diámetro más largo), progresiva o sintomática, o
  • Linfocitosis progresiva en ausencia de infección, con un aumento del recuento absoluto de linfocitos (ALC) en sangre > 50 % durante un período de 2 meses, o tiempo de duplicación de linfocitos < 6 meses (siempre que el ALC inicial fuera >= 30 000/uL), o
  • Anemia autoinmune y/o trombocitopenia que responde mal a los corticosteroides u otra terapia estándar, o

  • Síntomas constitucionales, definidos como uno o más de los siguientes síntomas o signos relacionados con la enfermedad que ocurren en ausencia de evidencia de infección:

    • Pérdida de peso involuntaria de >= 10 % en los 6 meses anteriores, o
    • Fatiga significativa (grado >= 2), o
    • Fiebre > 100.5°F o 38.0°C por >= 2 semanas, o
    • Sudores nocturnos durante > 1 mes
  • Presencia de linfadenopatía medible, definida como la presencia de > 1 lesión ganglionar que mide > 2,0 cm en el diámetro más largo (LD) y > 1,0 cm en el diámetro perpendicular más largo (LPD) evaluada mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (resonancia magnética)
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2
• Esperanza de vida de más de 12 meses, según lo estimado por el médico tratante o investigador
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/mm^3 (uL)
• Recuento de plaquetas > 50 000/mm^3 (ul).
• Creatinina sérica = < 2 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 40 ml/min
• Aspartato aminotransferasa (AST) =< 3 x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) =< 3 x LSN
• Fosfatasa alcalina (ALP) =< 3 x LSN
• Bilirrubina total = < 2,5 x ULN a menos que se documente un historial de síndrome de Gilbert

• Negativo para infección por hepatitis C e infección crónica por hepatitis B

  • Los participantes con serología positiva para el virus de la hepatitis C (VHC) deben haberse realizado la prueba de ácido ribonucleico (ARN) del VHC y son elegibles solo en el caso de ARN del VHC negativo mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
  • Los participantes deben ser negativos para el virus de la hepatitis B (VHB) por serología. Los participantes con infección por VHB oculta o previa (definida como antígeno de superficie [sAg] de hepatitis B [HB] negativo y pruebas serológicas positivas para antígeno central [cAb] anti-VHB) pueden incluirse si el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB no fue detectable por PCR, siempre que estén dispuestos a someterse a pruebas de ADN continuas mensuales. La profilaxis antiviral se puede administrar según las pautas institucionales
  • Los participantes que tienen títulos protectores contra el VHB de anticuerpos de superficie (sAb) contra el VHB (HBsAb positivo, HBcAb negativo y HBsAg negativo) después de la vacunación o la hepatitis B previamente curada son elegibles
• Las personas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa documentada al menos 7 días antes del inicio de cualquier fármaco de tratamiento y deben comprometerse a usar los métodos anticonceptivos aprobados por el estudio durante el tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de obinutuzumab.
• Las personas que pueden contribuir con esperma para la concepción de un niño deben comprometerse a usar métodos anticonceptivos aprobados por el estudio durante el período de prueba y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de obinutuzumab. Dichos individuos también deben abstenerse de donar esperma durante el tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de obinutuzumab.
• Las personas con potencial reproductivo y lactante deben aceptar dejar de amamantar y abstenerse de donar óvulos desde el inicio del tratamiento del estudio (ciclo [C]1 día [D]1) y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de obinutuzumab

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico previo o concurrente de cualquier otra neoplasia maligna hematológica
• Cualquier tratamiento previo dirigido a la LLC. Se permiten corticosteroides previos (o prednisona en curso = < 20 mg al día, o equivalente) para el control de los síntomas. Se considerará la inscripción para aquellas personas que puedan reducir el uso continuo de un corticosteroide en > 20 mg diarios a 0 mg dentro de los 14 días de C1D1

• Antecedentes conocidos de hipersensibilidad a

  • Anticuerpos o productos monoclonales humanizados o murinos
  • Un anticuerpo CD19 o CD20
  • Tafasitamab
  • Acalabrutinib
• Recepción de la vacuna viva dentro de los 14 días posteriores a la inscripción en el ensayo
• Historial previo de cualquier tumor maligno sólido, a menos que haya estado libre de enfermedad durante más de 2 años, excluyendo cualquier historial previo de carcinoma de células escamosas de la piel o el cuello uterino, carcinoma de células basales de la piel, carcinoma urotelial de células de transición, cáncer de próstata o cáncer en etapa temprana. melanoma. Se considerarán excepciones, a discreción del investigador, si no se espera que el tratamiento previo (es decir, dentro de los 2 años) confunda los resultados de este estudio.
• Pacientes con antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada
• Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento con > 20 mg de prednisona (o equivalente de prednisona al día), además de anemia hemolítica autoinmune o púrpura trombocitopénica inmune (PTI).
• Evidencia de infección bacteriana, fúngica o viral sistémica en curso, excepto infecciones fúngicas localizadas de la piel o las uñas. NOTA: Los participantes pueden recibir terapias antivirales o antibacterianas profilácticas a discreción del investigador.
• Seropositividad o antecedentes de infección viral activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Transformación histológica conocida de CLL a un linfoma agresivo (es decir, transformación de Richter)
• Trastornos hemorrágicos conocidos
• Uso de warfarina, marcumar o fenprocumon a menos que el fármaco pueda suspenderse con la normalización del índice internacional normalizado (INR) (p. ej., INR < 2 o línea de base) dentro de los 7 días de C1D1
• Cualquier participante que haya recibido agentes que se sabe que son inhibidores o inductores potentes o moderados del citocromo P450 3A en los 7 días previos a la selección/valor inicial puede requerir una aprobación especial y/o un período de lavado antes del día 1, a discreción del investigador.
• Uso continuo de inhibidores de la bomba de protones (IBP). El PPI debe suspenderse 48 horas antes de C1D1

• Cualquier condición médica severa y/o no controlada u otras condiciones que pudieran afectar su participación en el estudio tales como:

  • Sintomática o antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York [NY] Heart Association)
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 %
  • Fibrilación auricular mal controlada
  • Antecedentes de arritmias ventriculares.
  • Hipertensión no controlada (HTA): definida como hipertensión a pesar del uso de > 2 agentes anti-HTA a dosis óptimas
  • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción
  • Angina no bien controlada con medicamentos
  • Enfermedad vascular aterosclerótica mal controlada o clínicamente significativa, incluido accidente cerebrovascular (CVA), ataque isquémico transitorio (AIT), angioplastia, colocación de stent cardíaco/vascular dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción
• Cualquier otra enfermedad, anomalía o condición médica significativa que, a juicio del investigador, haría que el participante no fuera apropiado para participar en el estudio o lo pusiera en riesgo.