Tafasitamab, Acalabrutinib e Obinutuzumab per il trattamento della leucemia linfocitica cronica di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto. Il partecipante o il rappresentante legalmente autorizzato (LAR) deve fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura o intervento specifico dello studio
• Età >= 18 anni. Saranno inclusi tutti i sessi, le razze e i gruppi etnici
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• CLL documentata precedentemente non trattata. La diagnosi deve essere confermata dalla citometria a flusso periferico ed effettuata in accordo con i criteri diagnostici dell'International Workshop (iw)CLL
• Firma del gene IGH (immunoglobulina pesante) rilevabile al basale determinata come parte di clonoSEQ per il test della malattia minima residua (MRD)

• Deve soddisfare almeno 1 criterio per il trattamento basato sulle linee guida iwCLL

  • Evidenza di insufficienza midollare progressiva come manifestata dall'insorgenza o dal peggioramento di anemia e/o trombocitopenia, o
  • Splenomegalia massiccia (cioè, bordo inferiore della milza >= 6 cm sotto il margine costale sinistro), progressiva o sintomatica, o
  • Linfoadenopatia massiva (cioè >= 10 cm nel diametro più lungo), progressiva o sintomatica, o
  • Linfocitosi progressiva in assenza di infezione, con un aumento della conta assoluta dei linfociti (ALC) nel sangue > 50% in un periodo di 2 mesi o tempo di raddoppio dei linfociti < 6 mesi (purché l'ALC iniziale fosse >= 30.000/uL), O
  • Anemia autoimmune e/o trombocitopenia scarsamente responsiva ai corticosteroidi o ad altra terapia standard, o

  • Sintomi costituzionali, definiti come uno o più dei seguenti sintomi o segni correlati alla malattia che si manifestano in assenza di evidenza di infezione:

    • Perdita di peso non intenzionale >= 10% nei 6 mesi precedenti, o
    • Fatica significativa (grado >= 2), o
    • Febbre > 100,5°F o 38,0°C per >= 2 settimane, o
    • Sudorazioni notturne per > 1 mese
  • Presenza di linfoadenopatia misurabile, definita come la presenza di > 1 lesione linfonodale che misura > 2,0 cm nel diametro più lungo (LD) e > 1,0 cm nel diametro perpendicolare più lungo (LPD) valutata mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Aspettativa di vita superiore a 12 mesi, come stimata dal medico curante o dallo sperimentatore
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/mm^3 (uL)
• Conta piastrinica > 50.000/mm^3 (uL).
• Creatinina sierica =< 2 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina (CrCl) >= 40 mL/min
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 3 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 3 x ULN
• Fosfatasi alcalina (ALP) =< 3 x ULN
• Bilirubina totale = < 2,5 x ULN a meno che non sia documentata la storia della sindrome di Gilbert

• Negativo per infezione da epatite C e infezione da epatite B cronica

  • I partecipanti con sierologia positiva per il virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati testati per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV e sono idonei solo in caso di RNA dell'HCV negativo mediante test della reazione a catena della polimerasi (PCR)
  • I partecipanti devono essere virus dell'epatite B (HBV) negativi per sierologia. I partecipanti con infezione da HBV occulta o pregressa (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HB] negativo [sAg] e test sierologico positivo per l'antigene core anti-HBV [cAb]) possono essere inclusi se l'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV non era rilevabile dalla PCR, a condizione che siano disposti a sottoporsi a test del DNA mensili in corso. La profilassi antivirale può essere somministrata secondo le linee guida istituzionali
  • I partecipanti che hanno titoli HBV protettivi di anticorpi di superficie HB (sAb) (HBsAb positivi, HBcAb negativi e HBsAg negativi) dopo la vaccinazione o l'epatite B precedentemente curata sono idonei
• Le persone in età fertile devono aver documentato un test di gravidanza negativo almeno 7 giorni prima dell'inizio di qualsiasi farmaco terapeutico e devono impegnarsi a utilizzare metodi contraccettivi approvati dallo studio durante il trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab
• Le persone che possono contribuire con lo sperma per il concepimento di un bambino devono impegnarsi a utilizzare metodi contraccettivi approvati dallo studio durante il periodo di prova e per 6 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab. Tali soggetti devono inoltre astenersi dalla donazione di sperma durante il trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab
• Le persone con potenziale riproduttivo e in allattamento devono accettare di interrompere l'allattamento al seno e di astenersi dalla donazione di ovuli dall'inizio del trattamento in studio (ciclo [C] 1 giorno [D] 1) e per 6 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab

Criteri di esclusione:

• Diagnosi precedente o concomitante di qualsiasi altra neoplasia ematologica
• Qualsiasi precedente trattamento diretto alla CLL. Sono consentiti precedenti corticosteroidi (o prednisone in corso = < 20 mg al giorno, o equivalente) per il controllo dei sintomi. L'arruolamento sarà preso in considerazione per quegli individui che possono ridurre l'uso in corso di un corticosteroide a> 20 mg al giorno a 0 mg entro 14 giorni da C1D1

• Storia nota di ipersensibilità a

  • Anticorpi o prodotti monoclonali umanizzati o murini
  • Un anticorpo CD19 o CD20
  • Tafasitamab
  • Acalabrutinib
• Ricezione del vaccino vivo entro 14 giorni dall'iscrizione allo studio
• Storia precedente di qualsiasi tumore maligno solido, a meno che non sia libera da malattia da oltre 2 anni, esclusa qualsiasi storia precedente di carcinoma a cellule squamose della pelle o della cervice, carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma uroteliale a cellule transizionali, cancro alla prostata o stadio iniziale melanoma. Le eccezioni saranno prese in considerazione, a discrezione dello sperimentatore, se non si prevede che il trattamento precedente (cioè entro 2 anni) possa confondere i risultati di questo studio
• Pazienti con storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata (PML)
• Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento con > 20 mg di prednisone (o prednisone equivalente al giorno), oltre all'anemia emolitica autoimmune o alla porpora trombocitopenica immunitaria (ITP).
• Evidenza di infezione batterica, fungina o virale sistemica in corso, ad eccezione delle infezioni fungine localizzate della pelle o delle unghie. NOTA: i partecipanti possono ricevere terapie profilattiche antivirali o antibatteriche a discrezione dello sperimentatore
• Sieropositività per, o storia di infezione virale attiva con, virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Trasformazione istologica nota da CLL a linfoma aggressivo (cioè trasformazione di Richter)
• Disturbi emorragici noti
• Uso di warfarin, marcumar o fenprocumone a meno che il farmaco non possa essere interrotto con la normalizzazione del rapporto internazionale normalizzato (INR) (ad esempio, INR < 2 o basale) entro 7 giorni da C1D1
• Qualsiasi partecipante che abbia ricevuto agenti noti per essere inibitori o induttori forti e moderati del citocromo P450 3A entro 7 giorni prima dello screening/basale può richiedere un'approvazione speciale e/o un periodo di sospensione prima del giorno 1, a discrezione dello sperimentatore
• Uso continuo di inibitori della pompa protonica (PPI). Il PPI deve essere interrotto 48 ore prima di C1D1

• Eventuali condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:

  • Sintomatico o storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York [NY] Heart Association)
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%
  • Fibrillazione atriale scarsamente controllata
  • Una storia di aritmie ventricolari
  • Ipertensione non controllata (HTN): definita come ipertensione nonostante l'uso di > 2 agenti anti-HTN a dosi ottimali
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi dall'arruolamento
  • Angina non ben controllata dai farmaci
  • Malattia vascolare aterosclerotica scarsamente controllata o clinicamente significativa inclusi accidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), angioplastica, stenting cardiaco/vascolare entro 6 mesi dall'arruolamento
• Qualsiasi altra malattia medica significativa, anormalità o condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il partecipante inappropriato per la partecipazione allo studio o lo metterebbe a rischio