Отмена тоцилизумаба при гигантоклеточном артериите (MAGICA)

Гигантоклеточный артериит (ГКА) — васкулит крупных сосудов, который обычно возникает у людей старше 50 лет.

Кортикостероиды (ГК) являются краеугольным камнем лечения ГКА. Французские рекомендации рекомендуют начинать с 0,7 или 1 мг/кг/день при постановке диагноза, в зависимости от возникновения ишемических осложнений. Затем рекомендуется постепенно снижать дозу до достижения синдрома отмены через 12–24 месяца.

Несмотря на такое лечение, у 47% пациентов возникает рецидив. Рецидивам благоприятствует быстрое снижение дозы кортикостероидов и поражение крупных сосудов при постановке диагноза. К счастью, рецидивы бывают тяжелыми только в 3,3% случаев, а ишемические осложнения встречаются очень редко. Однако это способствует увеличению продолжительности лечения кортикостероидами и, следовательно, увеличению риска побочных эффектов, вызванных кортикостероидами, которые не были значительно снижены за последние 20 лет. Основными факторами риска развития осложнений, связанных со стероидами, являются пожилой возраст и кумулятивная доза стероидов.

По этой причине для улучшения ведения пациентов с ГКА необходима разработка кортизонсберегающих стратегий. Благодаря значительным достижениям в понимании патофизиологических механизмов ГКА были открыты новые терапевтические мишени. Например, эффективность тоцилизумаба (TCZ), моноклонального антитела против рецептора IL-6, была продемонстрирована в двух исследованиях фазы 2 и одном исследовании фазы 3, что привело к его одобрению для лечения пациентов, требующих быстрого снижения доз кортикостероидов. и/или у тех, кто неоднократно рецидивировал при приеме преднизолона >7,5 мг/день. В недавно опубликованных в США рекомендациях ТЦЗ может даже использоваться при постановке диагноза, чтобы снизить потребность в терапии кортикостероидами.5 Действительно, ТЦЗ, по-видимому, чрезвычайно эффективен в контроле активности ГКА и экономит примерно 2000 мг преднизолона в кумулятивной дозе.

В настоящее время место ТЦЗ по сравнению с метотрексатом в терапевтической стратегии все еще оценивается, в частности, в рамках исследования METOGiA (PHRC-N 2017), которое проводится нашей командой. Включение METOGiA завершилось в марте 2023 г., результаты ожидаются в 2025 г. Помимо этого исследования, около 1500 пациентов в настоящее время получают лечение ТЦЗ по поводу ГКА (данные ROCHE-CHHUGAI).

Нет сомнений в том, что лечение ТЦЗ эффективно и достаточно хорошо переносится пожилым населением, однако оно порождает проблемы, не решенные до настоящего времени:

• стоимость (~900€/мес)
• сложность наблюдения за этими пациентами, поскольку биологические маркеры, обычно используемые для мониторинга ГКА (СРБ, СОЭ, фибриноген), больше не могут быть измерены, поскольку ТЦЗ блокирует их продукцию гепатоцитами. Поэтому мониторинг активности заболевания требует очень тщательного клинического обследования и использования дорогостоящих визуализирующих тестов, таких как ПЭТ-сканирование, поскольку ГКА может быть активным, несмотря на нормальные уровни СОЭ, СРБ и фибриногена. Некоторые исследования предполагают, что мониторинг сывороточного IL-6 может помочь выявить пациентов с активным заболеванием, но этот тест недоступен, а порог, при превышении которого следует подозревать рецидив, неясен, поскольку ТЦЗ индуцирует повышение уровня IL-6 в сыворотке, блокируя IL-6. 6 рецепторов, даже у пациентов в стадии ремиссии.
• По тем же причинам инфекции трудно обнаружить у пациентов, получающих ТЦЗ.

В связи с этим возникает вопрос о том, как прекратить это лечение, особенно с учетом того, что оцениваются другие методы лечения, которые не влияют на показатели СРБ, СОЭ или фибриногена.

Это показывает, что такое лечение имеет тенденцию длиться намного дольше одного года, когда заболевание часто находится в стадии ремиссии без применения кортикостероидов. Вероятно, это связано с двумя факторами: 1/ страх рецидива после отмены лечения; 2/ отсутствие схемы вывода ТКЗ.

О риске рецидива после прекращения приема ТЦЗ сообщалось в нескольких исследованиях, в частности, в долгосрочном наблюдении в исследованиях фазы 2 и 3, которые продемонстрировали эффективность ТЦЗ для лечения ГКА. В целом, независимо от продолжительности лечения ТЦЗ, риск рецидива составляет примерно 40% через 6 месяцев после последней инъекции ТЦЗ, причем риск рецидива выше, если вовлекаются крупные артерии (аорта и ее ветви).

Таким образом, хотя имеющиеся данные ограничены, похоже, что постепенное снижение дозы ТЦЗ, а не немедленная его отмена, ограничивает риск рецидива после полной отмены.