Interruzione di TocilizuMab nell'arterite a cellule giganti (MAGICA)

L’arterite a cellule giganti (GCA) è una vasculite dei grandi vasi che si verifica tipicamente nelle persone di età superiore ai 50 anni.

I corticosteroidi (GC) sono la pietra angolare del trattamento della GCA. Le linee guida francesi raccomandano di iniziare con 0,7 o 1 mg/kg/die alla diagnosi, a seconda della comparsa delle complicanze ischemiche. Successivamente, si consiglia di ridurre gradualmente la dose per ottenere la sospensione in 12-24 mesi.

Nonostante questo trattamento, il 47% dei pazienti ha una ricaduta. Le recidive sono favorite dalla rapida riduzione delle dosi di corticosteroidi e dal coinvolgimento dei grossi vasi al momento della diagnosi. Fortunatamente, le recidive sono gravi solo nel 3,3% dei casi e le complicanze ischemiche sono molto rare. Tuttavia, ciò contribuisce a prolungare la durata del trattamento con corticosteroidi e quindi il rischio di eventi avversi indotti dai corticosteroidi, che non sono stati ridotti significativamente negli ultimi 20 anni. I principali fattori di rischio per lo sviluppo di complicanze correlate agli steroidi sono l’età avanzata e la dose cumulativa di steroidi.

Per questo motivo, è necessario lo sviluppo di strategie di risparmio del cortisone per migliorare la gestione dei pazienti con ACG. Grazie agli importanti progressi nella comprensione dei meccanismi fisiopatologici della ACG, sono stati scoperti nuovi bersagli terapeutici. Ad esempio, l’efficacia di tocilizumab (TCZ), un anticorpo monoclonale anti-recettore dell’IL-6, è stata dimostrata in due studi di fase 2 e uno studio di fase 3, portando alla sua approvazione per la gestione dei pazienti che necessitano di una rapida riduzione delle dosi di corticosteroidi. e/o quelli che ricadono ripetutamente con prednisone >7,5 mg/giorno. Nelle linee guida statunitensi recentemente pubblicate, TCZ può essere utilizzato anche al momento della diagnosi per ridurre la necessità di terapia con corticosteroidi.5 Infatti, TCZ sembra essere notevolmente efficace nel controllare l'attività della GCA e consente di risparmiare circa 2000 mg di prednisone in dose cumulativa.

Attualmente, il ruolo di TCZ rispetto al metotrexato nella strategia terapeutica è ancora in fase di valutazione, in particolare attraverso lo studio METOGiA (PHRC-N 2017), condotto dal nostro team. Le inclusioni per METOGiA si sono concluse a marzo 2023 con risultati attesi nel 2025. Al di fuori di questo studio, circa 1500 pazienti stanno attualmente ricevendo il trattamento con TCZ per la ACG (dati ROCHE-CHUGAI).

Non c’è dubbio che il trattamento con TCZ sia efficace e piuttosto ben tollerato nella popolazione anziana, ma genera problemi ad oggi non risolti:

• il costo (~900€/mese)
• la difficoltà nel monitorare questi pazienti perché i marcatori biologici solitamente utilizzati per monitorare la GCA (CRP, VES, fibrinogeno) non possono più essere misurati poiché TCZ ne blocca la produzione da parte degli epatociti. Il monitoraggio dell'attività della malattia richiede quindi un esame clinico molto accurato e l'uso di costosi test di imaging come le scansioni PET perché la GCA può essere attiva nonostante i normali livelli di VES, CRP e fibrinogeno. Alcuni studi suggeriscono che il monitoraggio dell’IL-6 sierica può aiutare a identificare i pazienti con malattia attiva, ma questo test non è immediatamente disponibile e la soglia oltre la quale si dovrebbe sospettare una recidiva non è chiara perché TCZ induce un aumento dei livelli sierici di IL-6 bloccando IL-6. 6 recettori, anche nei pazienti in remissione.
• Per gli stessi motivi, le infezioni sono difficili da rilevare nei pazienti trattati con TCZ.

Ciò solleva la questione di come interrompere questo trattamento, soprattutto perché sono in fase di valutazione altri trattamenti che non interferiscono con le misurazioni di CRP, VES o fibrinogeno.

Ciò dimostra che questo trattamento tende a protrarsi ben oltre l'anno quando la malattia è spesso in remissione senza corticosteroidi. Ciò è probabilmente legato a due fattori: 1/ la paura di una ricaduta dopo la sospensione del trattamento; 2/ l'assenza di uno schema per il ritiro di TCZ.

Il rischio di recidiva dopo l’interruzione di TCZ è stato segnalato in diversi studi, in particolare nel follow-up a lungo termine degli studi di fase 2 e 3 che hanno dimostrato l’efficacia di TCZ per il trattamento della ACG. Nel complesso, indipendentemente dalla durata del trattamento con TCZ, il rischio di recidiva è di circa il 40% 6 mesi dopo l’ultima iniezione di TCZ, e il rischio di recidiva è maggiore se sono coinvolte le grandi arterie (aorta e suoi rami).

Pertanto, sebbene i dati disponibili siano limitati, sembra che la riduzione graduale piuttosto che l’interruzione immediata di TCZ limiti il ​​rischio di ricaduta dopo la sospensione completa.