Seponering af TocilizuMab ved GIant Cell Arteritis (MAGICA)

Kæmpecellearteritis (GCA) er en vaskulitis med store kar, som typisk forekommer hos mennesker over 50 år.

Kortikosteroider (GC) er hjørnestenen i behandlingen af ​​GCA. Franske retningslinjer anbefaler at starte med 0,7 eller 1 mg/kg/dag ved diagnosen, afhængigt af forekomsten af ​​iskæmiske komplikationer. Derefter anbefales det gradvist at reducere deres dosis for at opnå abstinenser i løbet af 12 til 24 måneder.

På trods af denne behandling får 47 % af patienterne tilbagefald. Tilbagefald begunstiges af hurtig reduktion af kortikosteroiddoser og stor karinvolvering ved diagnose. Heldigvis er tilbagefald kun alvorlige i 3,3 % af tilfældene, og iskæmiske komplikationer er meget sjældne. Dette er dog med til at forlænge varigheden af ​​kortikosteroidbehandling og dermed risikoen for kortiko-inducerede bivirkninger, som ikke er blevet væsentligt reduceret de sidste 20 år. De vigtigste risikofaktorer for udvikling af steroid-relaterede komplikationer er fremskreden alder og kumulativ steroiddosis.

Af denne grund er udviklingen af ​​kortisonbesparende strategier nødvendig for at forbedre behandlingen af ​​patienter med GCA. Takket være store fremskridt i forståelsen af ​​de patofysiologiske mekanismer af GCA er nye terapeutiske mål blevet opdaget. For eksempel er effektiviteten af ​​tocilizumab (TCZ), et anti-IL-6-receptor monoklonalt antistof, blevet påvist i to fase 2 forsøg og et fase 3 forsøg, hvilket fører til dets godkendelse til behandling af patienter, der kræver hurtig reduktion af kortikosteroiddoser og/eller dem, der får recidiv gentagne gange på prednison >7,5 mg/dag. I nyligt offentliggjorte amerikanske retningslinjer kan TCZ endda bruges til diagnosticering for at reducere behovet for kortikosteroidbehandling.5 TCZ ser faktisk ud til at være bemærkelsesværdig effektiv til at kontrollere GCA-aktivitet og sparer ca. 2000 mg prednison i kumulativ dosis.

På nuværende tidspunkt er TCZ's plads sammenlignet med methotrexat i den terapeutiske strategi stadig ved at blive evalueret, især gennem METOGiA-undersøgelsen (PHRC-N 2017), som udføres af vores team. Inklusioner for METOGiA sluttede i marts 2023 med resultater, der forventes i 2025. Uden for denne undersøgelse modtager ca. 1500 patienter i øjeblikket TCZ-behandling for GCA (data fra ROCHE-CHUGAI).

Der er ingen tvivl om, at TCZ-behandling er effektiv og ret godt tolereret i den ældre befolkning, men den genererer problemer, der ikke er løst til dato:

• prisen (~900€/måned)
• vanskeligheden ved at overvåge disse patienter, fordi de biologiske markører, der normalt bruges til at overvåge GCA (CRP, ESR, fibrinogen), ikke længere kan måles, da TCZ blokerer deres produktion af hepatocytterne. Monitorering af sygdomsaktivitet kræver derfor meget omhyggelig klinisk undersøgelse og brug af dyre billeddiagnostiske tests såsom PET-scanninger, fordi GCA kan være aktiv på trods af normale ESR-, CRP- og fibrinogenniveauer. Nogle undersøgelser tyder på, at overvågning af serum IL-6 kan hjælpe med at identificere patienter med aktiv sygdom, men denne test er ikke let tilgængelig, og den tærskel, over hvilken tilbagefald bør mistænkes, er uklar, fordi TCZ inducerer en stigning i serum IL-6 niveauer ved at blokere IL- 6 receptorer, selv hos patienter i remission.
• Af samme årsager er infektioner svære at opdage hos patienter behandlet med TCZ.

Dette rejser spørgsmålet om, hvordan man kan afbryde denne behandling, især da andre behandlinger, der ikke interfererer med CRP-, ESR- eller fibrinogenmålinger, bliver evalueret.

Dette viser, at denne behandling har en tendens til at blive forlænget langt ud over et år, når sygdommen ofte er i remission uden kortikosteroider. Dette er sandsynligvis relateret til to faktorer: 1/ frygten for tilbagefald efter behandlingsophør; 2/ fraværet af en ordning for tilbagetrækning af TCZ.

Risikoen for tilbagefald efter seponering af TCZ er blevet rapporteret i adskillige undersøgelser, især langtidsopfølgningen af ​​fase 2- og 3-forsøg, der viste TCZ's effektivitet til behandling af GCA. Samlet set, uanset varigheden af ​​TCZ-behandlingen, er risikoen for tilbagefald cirka 40 % 6 måneder efter sidste injektion af TCZ, og risikoen for tilbagefald er højere, hvis de store arterier (aorta og dens forgreninger) er involveret.

Selvom de tilgængelige data er begrænsede, ser det således ud til, at nedtrapning i stedet for straks at stoppe TCZ begrænser risikoen for tilbagefald efter fuld tilbagetrækning.