Zaprzestanie podawania TocilizuMabu w olbrzymiokomórkowym zapaleniu tętnic (MAGICA)

Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic (GCA) to zapalenie naczyń dużych naczyń, które zwykle występuje u osób w wieku powyżej 50 lat.

Kortykosteroidy (GC) są kamieniem węgielnym leczenia GCA. Francuskie wytyczne zalecają rozpoczęcie od dawki 0,7 lub 1 mg/kg/dobę w momencie rozpoznania, w zależności od wystąpienia powikłań niedokrwiennych. Następnie zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki, aby uzyskać efekt odstawienia po 12–24 miesiącach.

Pomimo tego leczenia u 47% pacjentów nawrót choroby. Nawrotom sprzyja szybkie zmniejszenie dawek kortykosteroidów i zajęcie dużych naczyń w momencie rozpoznania. Na szczęście nawroty są ciężkie tylko w 3,3% przypadków, a powikłania niedokrwienne są bardzo rzadkie. Przyczynia się to jednak do wydłużenia czasu leczenia kortykosteroidami, a tym samym ryzyka wystąpienia działań niepożądanych wywołanych kortykosteroidami, które w ciągu ostatnich 20 lat nie uległo istotnemu zmniejszeniu. Głównymi czynnikami ryzyka rozwoju powikłań związanych ze steroidami są zaawansowany wiek i skumulowana dawka steroidów.

Z tego powodu konieczne jest opracowanie strategii oszczędzających kortyzon, aby poprawić leczenie pacjentów z GCA. Dzięki znacznemu postępowi w zrozumieniu patofizjologicznych mechanizmów GCA odkryto nowe cele terapeutyczne. Na przykład skuteczność tocilizumabu (TCZ), przeciwciała monoklonalnego przeciwko receptorowi IL-6, wykazano w dwóch badaniach fazy 2 i jednym badaniu fazy 3, co doprowadziło do jego zatwierdzenia do leczenia pacjentów wymagających szybkiego zmniejszenia dawek kortykosteroidów. i/lub te z powtarzającymi się nawrotami przy stosowaniu prednizonu >7,5 mg/dzień. W niedawno opublikowanych amerykańskich wytycznych TCZ można stosować nawet w momencie diagnozy, aby zmniejszyć potrzebę leczenia kortykosteroidami.5 Rzeczywiście, TCZ wydaje się niezwykle skuteczny w kontrolowaniu aktywności GCA i pozwala zaoszczędzić około 2000 mg prednizonu w dawce skumulowanej.

Obecnie miejsce TCZ w porównaniu z metotreksatem w strategii terapeutycznej jest nadal przedmiotem oceny, zwłaszcza poprzez prowadzone przez nasz zespół badanie METOGiA (PHRC-N 2017). Włączenia do METOGiA zakończyły się w marcu 2023 r., a wyniki spodziewane są w 2025 r. Poza tym badaniem około 1500 pacjentów otrzymuje obecnie leczenie TCZ z powodu GCA (dane z ROCHE-CHUGAI).

Nie ulega wątpliwości, że leczenie TCZ jest skuteczne i dość dobrze tolerowane w populacji osób starszych, generuje jednak problemy, które do dziś nie zostały rozwiązane:

• koszt (~900€/miesiąc)
• trudności w monitorowaniu tych pacjentów, ponieważ nie można już zmierzyć markerów biologicznych zwykle używanych do monitorowania GCA (CRP, ESR, fibrynogen), ponieważ TCZ blokuje ich wytwarzanie przez hepatocyty. Monitorowanie aktywności choroby wymaga zatem bardzo dokładnych badań klinicznych i stosowania kosztownych badań obrazowych, takich jak tomografia PET, ponieważ GCA może być aktywny pomimo prawidłowego poziomu OB, CRP i fibrynogenu. Niektóre badania sugerują, że monitorowanie IL-6 w surowicy może pomóc w identyfikacji pacjentów z aktywną chorobą, ale test ten nie jest łatwo dostępny, a próg, powyżej którego należy podejrzewać nawrót, jest niejasny, ponieważ TCZ indukuje wzrost poziomu IL-6 w surowicy poprzez blokowanie IL-6. 6, nawet u pacjentów w remisji.
• Z tych samych powodów infekcje są trudne do wykrycia u pacjentów leczonych TCZ.

Nasuwa się pytanie, jak przerwać to leczenie, zwłaszcza że rozważane są inne metody leczenia, które nie zakłócają pomiarów CRP, OB ani fibrynogenu.

Pokazuje to, że leczenie to zwykle trwa znacznie dłużej niż rok, gdy choroba często pozostaje w remisji bez stosowania kortykosteroidów. Jest to prawdopodobnie związane z dwoma czynnikami: 1/ obawą przed nawrotem choroby po odstawieniu leczenia; 2/ brak schematu wycofania TCZ.

Ryzyko nawrotu choroby po zaprzestaniu leczenia TCZ zgłaszano w kilku badaniach, w szczególności w długoterminowej obserwacji badań fazy 2 i 3, które wykazały skuteczność TCZ w leczeniu GCA. Ogólnie, niezależnie od czasu trwania leczenia TCZ, ryzyko nawrotu wynosi około 40% 6 miesięcy po ostatnim wstrzyknięciu TCZ, a ryzyko nawrotu jest wyższe, jeśli zajęte są duże tętnice (aorta i jej odgałęzienia).

Zatem, chociaż dostępne dane są ograniczone, wydaje się, że stopniowe zmniejszanie dawki, a nie natychmiastowe zaprzestanie stosowania TCZ, ogranicza ryzyko nawrotu po całkowitym odstawieniu.