TocilizuMab-hoidon lopettaminen jättisoluarteriitissa (MAGICA)

Jättisoluarteriitti (GCA) on suurisuonitulehdus, jota esiintyy tyypillisesti yli 50-vuotiailla ihmisillä.

Kortikosteroidit (GC) ovat GCA:n hoidon kulmakivi. Ranskalaiset ohjeet suosittelevat aloittamista annoksesta 0,7 tai 1 mg/kg/vrk diagnoosin yhteydessä, riippuen iskeemisestä komplikaatiosta. Sen jälkeen on suositeltavaa pienentää annosta asteittain, jotta vieroitusoireet saavutetaan 12–24 kuukaudessa.

Tästä hoidosta huolimatta 47 % potilaista uusiutuu. Kortikosteroidiannosten nopea pienentäminen ja suuren verisuonen osallistuminen diagnoosin yhteydessä edistävät uusiutumista. Onneksi pahenemisvaiheet ovat vakavia vain 3,3 prosentissa tapauksista ja iskeemiset komplikaatiot ovat erittäin harvinaisia. Tämä kuitenkin pidentää kortikosteroidihoidon kestoa ja siten kortikosteroidien aiheuttamien haittatapahtumien riskiä, ​​jotka eivät ole merkittävästi vähentyneet viimeisen 20 vuoden aikana. Tärkeimmät riskitekijät steroideihin liittyvien komplikaatioiden kehittymiselle ovat korkea ikä ja kumulatiivinen steroidiannos.

Tästä syystä kortisonia säästävien strategioiden kehittäminen on välttämätöntä GCA-potilaiden hoidon parantamiseksi. GCA:n patofysiologisten mekanismien ymmärtämisen suuren edistyksen ansiosta uusia terapeuttisia kohteita on löydetty. Esimerkiksi tosilitsumabin (TCZ), anti-IL-6-reseptorin monoklonaalisen vasta-aineen, teho on osoitettu kahdessa vaiheen 2 tutkimuksessa ja yhdessä vaiheen 3 tutkimuksessa, mikä on johtanut sen hyväksymiseen sellaisten potilaiden hoitoon, jotka vaativat nopeaa kortikosteroidiannosten pienentämistä. ja/tai ne, jotka uusiutuvat toistuvasti prednisonilla > 7,5 mg/vrk. Äskettäin julkaistuissa USA:n ohjeissa TCZ:tä voidaan käyttää jopa diagnoosissa kortikosteroidihoidon tarpeen vähentämiseksi.5 Itse asiassa TCZ näyttää olevan huomattavan tehokas GCA-aktiivisuuden säätelyssä ja säästää noin 2000 mg prednisonia kumulatiivisena annoksena.

Tällä hetkellä TCZ:n paikkaa metotreksaattiin verrattuna terapeuttisessa strategiassa arvioidaan edelleen, erityisesti METOGiA-tutkimuksen (PHRC-N 2017) kautta, jota tiimimme suorittaa. METOGiA:n sisällyttäminen päättyi maaliskuussa 2023, ja tuloksia odotetaan vuonna 2025. Tämän tutkimuksen ulkopuolella noin 1 500 potilasta saa tällä hetkellä TCZ-hoitoa GCA:n vuoksi (ROCHE-CHUGAI:n tiedot).

Ei ole epäilystäkään siitä, että TCZ-hoito on tehokasta ja melko hyvin siedetty iäkkäällä väestöllä, mutta se aiheuttaa ongelmia, joita ei ole vielä ratkaistu:

• hinta (~900€/kk)
• näiden potilaiden seuranta on vaikeaa, koska GCA:n monitorointiin tavallisesti käytettyjä biologisia markkereita (CRP, ESR, fibrinogeeni) ei voida enää mitata, koska TCZ estää maksasolujen tuotannon. Taudin aktiivisuuden seuranta vaatii siksi erittäin huolellista kliinistä tutkimusta ja kalliiden kuvantamistestien, kuten PET-skannausten, käyttöä, koska GCA voi olla aktiivinen normaaleista ESR-, CRP- ja fibrinogeenitasoista huolimatta. Jotkut tutkimukset viittaavat siihen, että seerumin IL-6:n seuranta voi auttaa tunnistamaan potilaita, joilla on aktiivinen sairaus, mutta tämä testi ei ole helposti saatavilla ja kynnys, jonka ylittymistä uusiutumisen pitäisi epäillä, on epäselvä, koska TCZ indusoi seerumin IL-6-tasojen nousua estämällä IL- 6 reseptoria, jopa remissiossa olevilla potilailla.
• Samoista syistä infektioita on vaikea havaita potilailla, joita hoidetaan TCZ:llä.

Tämä herättää kysymyksen siitä, kuinka tämä hoito lopetetaan, varsinkin kun muita hoitoja, jotka eivät häiritse CRP-, ESR- tai fibrinogeenimittauksia, arvioidaan.

Tämä osoittaa, että tällä hoidolla on taipumus jatkua yli vuoden, kun sairaus on usein remissiossa ilman kortikosteroideja. Tämä liittyy luultavasti kahteen tekijään: 1/ uusiutumisen pelko hoidon lopettamisen jälkeen; 2/ TCZ:n peruuttamisjärjestelmän puuttuminen.

Uusiutumisen riski TCZ-hoidon lopettamisen jälkeen on raportoitu useissa tutkimuksissa, erityisesti vaiheiden 2 ja 3 tutkimusten pitkäaikaisessa seurannassa, jotka osoittivat TCZ:n tehokkuuden GCA:n hoidossa. Kaiken kaikkiaan TCZ-hoidon kestosta riippumatta uusiutumisen riski on noin 40 % 6 kuukautta viimeisen TCZ-injektion jälkeen, ja uusiutumisen riski on suurempi, jos suuret valtimot (aortta ja sen haarat) ovat mukana.

Näin ollen, vaikka saatavilla olevat tiedot ovat rajalliset, näyttää siltä, ​​että TCZ:n pienentäminen sen välittömän lopettamisen sijaan rajoittaa uusiutumisen riskiä täydellisen vetäytymisen jälkeen.