Absetzen von TocilizuMab bei Riesenzellarteriitis (MAGICA)

Die Riesenzellarteriitis (GCA) ist eine Vaskulitis großer Gefäße, die typischerweise bei Menschen über 50 Jahren auftritt.

Kortikosteroide (GC) sind der Eckpfeiler der Behandlung von GCA. Die französischen Richtlinien empfehlen, bei der Diagnose mit 0,7 oder 1 mg/kg/Tag zu beginnen, abhängig vom Auftreten ischämischer Komplikationen. Anschließend wird empfohlen, die Dosis schrittweise zu verringern, um innerhalb von 12 bis 24 Monaten einen Entzug zu erreichen.

Trotz dieser Behandlung erleiden 47 % der Patienten einen Rückfall. Rückfälle werden durch eine rasche Reduzierung der Kortikosteroiddosen und die Beteiligung großer Gefäße bei der Diagnose begünstigt. Glücklicherweise sind Rückfälle nur in 3,3 % der Fälle schwerwiegend und ischämische Komplikationen sind sehr selten. Dies trägt jedoch dazu bei, dass sich die Dauer der Kortikosteroidbehandlung und damit das Risiko kortikoinduzierter unerwünschter Ereignisse verlängert, was in den letzten 20 Jahren nicht wesentlich verringert wurde. Die Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung steroidbedingter Komplikationen sind das fortgeschrittene Alter und die kumulative Steroiddosis.

Aus diesem Grund ist die Entwicklung kortisonsparender Strategien notwendig, um die Behandlung von Patienten mit GCA zu verbessern. Dank großer Fortschritte im Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen der GCA wurden neue therapeutische Ziele entdeckt. Beispielsweise wurde die Wirksamkeit von Tocilizumab (TCZ), einem monoklonalen Anti-IL-6-Rezeptor-Antikörper, in zwei Phase-2-Studien und einer Phase-3-Studie nachgewiesen, was zu seiner Zulassung für die Behandlung von Patienten führte, die eine schnelle Reduzierung der Kortikosteroiddosen benötigen und/oder diejenigen, die unter Prednison > 7,5 mg/Tag wiederholt einen Rückfall erleiden. In kürzlich veröffentlichten US-Richtlinien kann TCZ sogar bei der Diagnose eingesetzt werden, um die Notwendigkeit einer Kortikosteroidtherapie zu reduzieren.5 Tatsächlich scheint TCZ bei der Kontrolle der GCA-Aktivität bemerkenswert wirksam zu sein und spart etwa 2000 mg Prednison in der Gesamtdosis ein.

Derzeit wird der Stellenwert von TCZ im Vergleich zu Methotrexat in der Therapiestrategie noch evaluiert, insbesondere im Rahmen der METOGiA-Studie (PHRC-N 2017), die von unserem Team durchgeführt wird. Die Einbeziehungen für METOGiA endeten im März 2023, Ergebnisse werden für 2025 erwartet. Außerhalb dieser Studie erhalten derzeit etwa 1500 Patienten eine TCZ-Behandlung gegen GCA (Daten von ROCHE-CHUGAI).

Es besteht kein Zweifel daran, dass die TCZ-Behandlung bei älteren Menschen wirksam und recht gut verträglich ist, sie wirft jedoch Probleme auf, die bis heute nicht gelöst sind:

• die Kosten (~900€/Monat)
• die Schwierigkeit, diese Patienten zu überwachen, da die biologischen Marker, die normalerweise zur Überwachung der GCA verwendet werden (CRP, ESR, Fibrinogen), nicht mehr gemessen werden können, da TCZ ihre Produktion durch die Hepatozyten blockiert. Die Überwachung der Krankheitsaktivität erfordert daher eine sehr sorgfältige klinische Untersuchung und den Einsatz teurer bildgebender Verfahren wie PET-Scans, da GCA trotz normaler ESR-, CRP- und Fibrinogenspiegel aktiv sein kann. Einige Studien deuten darauf hin, dass die Überwachung des IL-6-Serums dabei helfen kann, Patienten mit aktiver Erkrankung zu identifizieren. Dieser Test ist jedoch nicht ohne weiteres verfügbar und die Schwelle, ab der ein Rückfall vermutet werden sollte, ist unklar, da TCZ einen Anstieg des IL-6-Serumspiegels induziert, indem es IL-6 blockiert. 6-Rezeptoren, auch bei Patienten in Remission.
• Aus den gleichen Gründen sind Infektionen bei mit TCZ behandelten Patienten schwer zu erkennen.

Dies wirft die Frage auf, wie diese Behandlung abgebrochen werden kann, insbesondere da andere Behandlungen untersucht werden, die die CRP-, ESR- oder Fibrinogenmessungen nicht beeinträchtigen.

Dies zeigt, dass diese Behandlung tendenziell weit über ein Jahr hinaus verlängert wird, wenn die Krankheit ohne Kortikosteroide häufig in Remission eintritt. Dies hängt wahrscheinlich mit zwei Faktoren zusammen: 1/ der Angst vor einem Rückfall nach Absetzen der Behandlung; 2/ das Fehlen eines Systems zur Abhebung von TCZ.

Das Risiko eines Rückfalls nach Absetzen von TCZ wurde in mehreren Studien berichtet, insbesondere im Langzeit-Follow-up von Phase-2- und Phase-3-Studien, die die Wirksamkeit von TCZ bei der Behandlung von GCA zeigten. Insgesamt beträgt das Rückfallrisiko unabhängig von der Dauer der TCZ-Behandlung 6 Monate nach der letzten TCZ-Injektion etwa 40 % und das Rückfallrisiko ist höher, wenn die großen Arterien (Aorta und ihre Äste) betroffen sind.

Obwohl die verfügbaren Daten begrenzt sind, scheint es daher so zu sein, dass ein Ausschleichen statt ein sofortiges Absetzen von TCZ das Risiko eines Rückfalls nach dem vollständigen Absetzen begrenzt.