巨細胞性動脈炎におけるTocilizuMabの中止 (MAGICA)

巨細胞性動脈炎 (GCA) は、通常 50 歳以上の人に発生する大きな血管の血管炎です。

コルチコステロイド (GC) は、GCA の治療の基礎です。 フランスのガイドラインでは、虚血性合併症の発生に応じて、診断時に0.7または1 mg/kg/日から開始することを推奨しています。 その後、徐々に用量を減らして、12 ～ 24 か月で離脱を達成することが推奨されます。

この治療にもかかわらず、患者の 47% が再発します。 再発は、診断時にコルチコステロイドの用量を急速に減らし、大きな血管に関与していると起こりやすくなります。 幸いなことに、重度の再発は症例の 3.3% のみであり、虚血性合併症は非常にまれです。 しかし、これはコルチコステロイド治療期間の延長、ひいてはコルチコ誘発性有害事象のリスクの一因となり、過去 20 年間で大幅には減少していません。 ステロイド関連合併症発症の主な危険因子は、高齢と累積ステロイド用量です。

このため、GCA 患者の管理を改善するにはコルチゾン節約戦略の開発が必要です。 GCA の病態生理学的メカニズムの理解が大きく進んだおかげで、新しい治療標的が発見されました。 例えば、抗IL-6受容体モノクローナル抗体であるトシリズマブ（TCZ）の有効性は2件の第2相試験と1件の第3相試験で証明され、コルチコステロイドの用量の急速な減量が必要な患者の管理に対する承認につながった。および/またはプレドニゾン > 7.5 mg/日を服用して繰り返し再発する患者。 最近発行された米国のガイドラインでは、コルチコステロイド療法の必要性を減らすために、診断時に TCZ を使用することもできるとしています。5 実際、TCZ は GCA 活性の制御に著しく効果的であるようで、累積用量で約 2000 mg のプレドニゾンを節約できます。

現在、治療戦略におけるメトトレキサートと比較した TCZ の位置づけは、特に私たちのチームが実施している METOGiA 研究 (PHRC-N 2017) を通じてまだ評価中です。 METOGiA の対象は 2023 年 3 月に終了し、結果は 2025 年に期待されます。 この研究以外にも、現在約 1,500 人の患者が GCA の TCZ 治療を受けています (ROCHE-CHUGAI のデータ)。

TCZ 治療が効果的であり、高齢者にかなり忍容性があることは疑いの余地がありませんが、現在まで解決されていない問題が発生しています。

• 費用 (~900 ユーロ/月)
• 通常、GCA（CRP、ESR、フィブリノーゲン）のモニタリングに使用される生物学的マーカーは、TCZが肝細胞によるGCAの産生をブロックするため測定できなくなるため、これらの患者のモニタリングは困難です。 したがって、ESR、CRP、フィブリノーゲンレベルが正常であってもGCAが活性化する可能性があるため、疾患活動性のモニタリングには非常に注意深い臨床検査とPETスキャンなどの高価な画像検査が必要となります。 一部の研究では、血清IL-6のモニタリングが活動性疾患患者の特定に役立つ可能性があることを示唆していますが、この検査は容易には利用できず、TCZはIL-6を遮断することによって血清IL-6レベルの上昇を誘導するため、再発を疑う閾値がどの程度を超えるかは不明です。寛解中の患者であっても6つの受容体。
• 同じ理由で、TCZ で治療された患者では感染を検出するのが困難です。

これは、特に CRP、ESR、またはフィブリノーゲンの測定を妨げない他の治療法が評価されているため、この治療法をどのように中止するかという問題を引き起こします。

これは、コルチコステロイドを使用せずに病気が寛解状態にあることが多い場合、この治療が 1 年をはるかに超えて長期化する傾向があることを示しています。 これはおそらく 2 つの要因に関連しています: 1/ 治療中止後の再発の恐れ。 2/ TCZ を撤回するための計画がない。

TCZ 中止後の再発のリスクは、いくつかの研究、特に GCA 治療における TCZ の有効性を実証した第 2 相および第 3 相試験の長期追跡調査で報告されています。 全体として、TCZ 治療期間に関係なく、TCZ の最後の注射から 6 か月後の再発リスクは約 40% であり、太い動脈 (大動脈とその分枝) が関与している場合、再発のリスクはより高くなります。

したがって、利用可能なデータは限られていますが、TCZをすぐに中止するのではなく漸減することで、完全離脱後の再発のリスクが制限されるようです。