Stopzetting van TocilizuMab bij reuzencelarteritis (MAGICA)

Reuzencelarteritis (GCA) is een vasculitis van grote vaten die doorgaans voorkomt bij mensen ouder dan 50 jaar.

Corticosteroïden (GC) vormen de hoeksteen van de behandeling van GCA. Franse richtlijnen adviseren om bij de diagnose te beginnen met 0,7 of 1 mg/kg/dag, afhankelijk van het optreden van ischemische complicaties. Vervolgens wordt aanbevolen om de dosis geleidelijk te verlagen om binnen 12 tot 24 maanden ontwenningsverschijnselen te bereiken.

Ondanks deze behandeling hervalt 47% van de patiënten. Recidieven worden bevorderd door een snelle verlaging van de dosis corticosteroïden en de betrokkenheid van grote bloedvaten bij de diagnose. Gelukkig zijn recidieven slechts in 3,3% van de gevallen ernstig en zijn ischemische complicaties zeer zeldzaam. Dit draagt ​​echter bij aan het verlengen van de duur van de behandeling met corticosteroïden en daarmee aan het risico op door cortico-geïnduceerde bijwerkingen, die de afgelopen twintig jaar niet significant zijn verminderd. De belangrijkste risicofactoren voor de ontwikkeling van steroïde-gerelateerde complicaties zijn gevorderde leeftijd en de cumulatieve dosis steroïden.

Om deze reden is de ontwikkeling van cortisonsparende strategieën noodzakelijk om de behandeling van patiënten met GCA te verbeteren. Dankzij grote vooruitgang in het begrip van de pathofysiologische mechanismen van GCA zijn nieuwe therapeutische doelen ontdekt. De werkzaamheid van tocilizumab (TCZ), een monoklonaal antilichaam tegen de IL-6-receptor, is bijvoorbeeld aangetoond in twee fase 2-onderzoeken en één fase 3-onderzoek, wat heeft geleid tot goedkeuring voor de behandeling van patiënten die een snelle verlaging van de dosis corticosteroïden nodig hebben. en/of degenen die herhaaldelijk terugvallen op prednison >7,5 mg/dag. Volgens onlangs gepubliceerde Amerikaanse richtlijnen kan TCZ zelfs bij de diagnose worden gebruikt om de noodzaak van corticosteroïdtherapie te verminderen.5 TCZ lijkt inderdaad opmerkelijk effectief te zijn bij het controleren van de GCA-activiteit en bespaart ongeveer 2000 mg prednison in de cumulatieve dosis.

Momenteel wordt de plaats van TCZ vergeleken met methotrexaat in de therapeutische strategie nog steeds geëvalueerd, met name via de METOGiA-studie (PHRC-N 2017), die wordt uitgevoerd door ons team. De opnames voor METOGiA eindigden in maart 2023 en de resultaten worden verwacht in 2025. Buiten deze studie krijgen momenteel ongeveer 1500 patiënten een TCZ-behandeling voor GCA (gegevens van ROCHE-CHUGAI).

Er bestaat geen twijfel dat de behandeling met TCZ effectief is en redelijk goed verdragen wordt door de oudere bevolking, maar het veroorzaakt problemen die tot nu toe niet zijn opgelost:

• de kosten (~900€/maand)
• de moeilijkheid om deze patiënten te monitoren omdat de biologische markers die gewoonlijk worden gebruikt om GCA te monitoren (CRP, ESR, fibrinogeen) niet langer kunnen worden gemeten omdat TCZ hun productie door de hepatocyten blokkeert. Het monitoren van ziekteactiviteit vereist daarom zeer zorgvuldig klinisch onderzoek en het gebruik van dure beeldvormende tests zoals PET-scans, omdat GCA actief kan zijn ondanks normale ESR-, CRP- en fibrinogeenniveaus. Sommige onderzoeken suggereren dat het monitoren van serum IL-6 kan helpen bij het identificeren van patiënten met actieve ziekte, maar deze test is niet direct beschikbaar en de drempel waarboven een terugval moet worden vermoed is onduidelijk omdat TCZ een verhoging van de serum IL-6-spiegels induceert door het blokkeren van IL-6. 6-receptoren, zelfs bij patiënten in remissie.
• Om dezelfde redenen zijn infecties moeilijk te detecteren bij patiënten die met TCZ worden behandeld.

Dit roept de vraag op hoe deze behandeling moet worden stopgezet, vooral omdat andere behandelingen die de CRP-, ESR- of fibrinogeenmetingen niet verstoren, worden geëvalueerd.

Hieruit blijkt dat deze behandeling vaak langer dan een jaar duurt, terwijl de ziekte vaak in remissie is zonder corticosteroïden. Dit heeft waarschijnlijk te maken met twee factoren: 1/ de angst voor terugval na het staken van de behandeling; 2/ het ontbreken van een plan voor de intrekking van TCZ.

Het risico op terugval na het stoppen van TCZ is in verschillende onderzoeken gemeld, met name in de langetermijnfollow-up van fase 2- en 3-onderzoeken die de werkzaamheid van TCZ voor de behandeling van GCA hebben aangetoond. Over het geheel genomen bedraagt ​​het risico op terugval, ongeacht de duur van de TCZ-behandeling, ongeveer 40% 6 maanden na de laatste injectie met TCZ, en is het risico op terugval groter als de grote slagaders (aorta en zijn vertakkingen) erbij betrokken zijn.

Hoewel de beschikbare gegevens beperkt zijn, lijkt het er dus op dat het afbouwen van TCZ in plaats van onmiddellijk stoppen het risico op terugval na volledige stopzetting beperkt.