Descontinuação do TocilizuMab na Arterite de Células Gigantes (MAGICA)

A arterite de células gigantes (ACG) é uma vasculite de grandes vasos que geralmente ocorre em pessoas com mais de 50 anos.

Os corticosteróides (GC) são a base do tratamento da ACG. As diretrizes francesas recomendam iniciar com 0,7 ou 1 mg/kg/dia no momento do diagnóstico, dependendo da ocorrência de complicação(ões) isquêmica(s). Em seguida, recomenda-se diminuir gradativamente a dose para conseguir a retirada em 12 a 24 meses.

Apesar deste tratamento, 47% dos pacientes recidivam. As recidivas são favorecidas pela rápida redução das doses de corticosteroides e pelo envolvimento de grandes vasos no momento do diagnóstico. Felizmente, as recidivas são graves em apenas 3,3% dos casos e as complicações isquêmicas são muito raras. No entanto, isto contribui para prolongar a duração do tratamento com corticosteróides e, portanto, o risco de eventos adversos induzidos por corticosteróides, que não foram significativamente reduzidos nos últimos 20 anos. Os principais fatores de risco para o desenvolvimento de complicações relacionadas aos esteróides são a idade avançada e a dose cumulativa de esteróides.

Por esta razão, o desenvolvimento de estratégias poupadoras de cortisona é necessário para melhorar o manejo de pacientes com ACG. Graças aos grandes avanços na compreensão dos mecanismos fisiopatológicos da ACG, novos alvos terapêuticos foram descobertos. Por exemplo, a eficácia do tocilizumab (TCZ), um anticorpo monoclonal anti-receptor de IL-6, foi demonstrada em dois ensaios de fase 2 e num ensaio de fase 3, levando à sua aprovação para o tratamento de pacientes que necessitam de rápida redução nas doses de corticosteróides. e/ou aqueles que recidivam repetidamente com prednisona >7,5 mg/dia. Nas diretrizes recentemente publicadas nos EUA, o TCZ pode até ser usado no diagnóstico para reduzir a necessidade de terapia com corticosteroides.5 Na verdade, o TCZ parece ser notavelmente eficaz no controle da atividade da ACG e economiza aproximadamente 2.000 mg de prednisona em dose cumulativa.

Actualmente, o lugar do TCZ em comparação com o metotrexato na estratégia terapêutica ainda está a ser avaliado, nomeadamente através do estudo METOGiA (PHRC-N 2017), que está a ser conduzido pela nossa equipa. As inclusões para METOGiA terminaram em março de 2023 com resultados esperados em 2025. Fora deste estudo, aproximadamente 1.500 pacientes estão atualmente recebendo tratamento com TCZ para ACG (dados da ROCHE-CHUGAI).

Não há dúvida de que o tratamento com TCZ é eficaz e bastante bem tolerado na população idosa, mas gera problemas que até o momento não foram resolvidos:

• o custo (~900€/mês)
• a dificuldade de monitorar esses pacientes porque os marcadores biológicos normalmente utilizados para monitorar a ACG (PCR, VHS, fibrinogênio) não podem mais ser medidos, uma vez que o TCZ bloqueia sua produção pelos hepatócitos. O monitoramento da atividade da doença requer, portanto, um exame clínico muito cuidadoso e o uso de exames de imagem caros, como PET, porque a ACG pode estar ativa apesar dos níveis normais de VHS, PCR e fibrinogênio. Alguns estudos sugerem que a monitorização da IL-6 sérica pode ajudar a identificar pacientes com doença activa, mas este teste não está prontamente disponível e o limiar acima do qual se deve suspeitar de recidiva não é claro porque o TCZ induz um aumento nos níveis séricos de IL-6 bloqueando a IL-6. 6 receptores, mesmo em pacientes em remissão.
• Pelas mesmas razões, as infecções são difíceis de detectar em pacientes tratados com TCZ.

Isto levanta a questão de como interromper este tratamento, especialmente porque outros tratamentos que não interferem nas medições de PCR, VHS ou fibrinogênio estão sendo avaliados.

Isto mostra que este tratamento tende a ser prolongado muito além de um ano, quando a doença está frequentemente em remissão sem corticosteróides. Isto provavelmente está relacionado a dois fatores: 1/ medo de recaída após a suspensão do tratamento; 2/ ausência de esquema de retirada de TCZ.

O risco de recaída após a interrupção do TCZ foi relatado em vários estudos, em particular no acompanhamento a longo prazo dos ensaios de fase 2 e 3 que demonstraram a eficácia do TCZ no tratamento da ACG. Globalmente, independentemente da duração do tratamento com TCZ, o risco de recidiva é de aproximadamente 40% 6 meses após a última injecção de TCZ, e o risco de recidiva é maior se as grandes artérias (aorta e seus ramos) estiverem envolvidas.

Assim, embora os dados disponíveis sejam limitados, parece que a redução gradual, em vez da interrupção imediata do TCZ, limita o risco de recaída após a retirada total.