Клиническое исследование ОР для лечения второй линии рефрактерного МЗЛ

Критерии включения:

1. Возраст: 18 лет, 80, Пол без ограничений;
2. гистологическое подтверждение МЗЛ. Для лимфомы маргинальной зоны селезенки (СМЗЛ), при отсутствии гистологических образцов селезенки. Требование соответствовать минимальным диагностическим критериям для SMZL. И исключить любой другой тип мелкоклеточной В-клеточной лимфомы. диагностика МЗЛ;
3. по крайней мере одно измеримое в двухмерном измерении поражение лимфатического узла (КТ или МРТ / максимальный диаметр изображения > 1,5 см) или по крайней мере одно измеримое в двухмерном пространстве экстранодальное поражение (КТ или МРТ, показывающее максимальный диаметр > 1,0 см);
4. исследователю потребовалось системное лечение лимфомы маргинальной зоны;
5. по крайней мере 1 предыдущий курс лечения системной лимфомы (включая предыдущую иммунотерапию или химиоиммунотерапию), 3 без эффективности выше PR после оценки визуализации или прогрессирование заболевания после эффективного лечения;
6. ECOG, показатель физической силы 0-2;

7. функция основного органа соответствует следующим критериям за 7 дней до лечения:

   1. анализ крови: абсолютные нейтрофилы ≥1,5x10^9/л, тромбоциты≥ 75x10^9/л, гемоглобин≥75г/л; Если сопутствующая инвазия костного мозга, абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0x10^9/л, тромбоцитов≥50x10^9/л, гемоглобина≥50 г/л;
   2. Биохимический анализ крови: общий билирубин в 1,5 раза выше ВГН, АСТ или АЛТ в 2 раза выше ВГН; Если печень инфильтрирована лимфомой, то АЛТ и АСТ ≤5 раз выше верхней границы нормы, креатинин сыворотки ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы или клиренс креатинина ≥45 мл/мин (формула Кокрофта-Голта); Сывороточная амилаза ≤ULN;
   3. функция свертывания крови: Международное нормализованное отношение (МНО) в 1,5 раза выше ВГН, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в 1,5 раза выше ВГН.
   4. цветное УЗИ сердца: фракция выброса левого желудочка 50%;
8. ожидаемое время выживания 3 месяца;
9. для мужчин, не прошедших стерилизацию: согласиться на использование барьерного метода контрацепции во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после последнего введения обутиниба или ритуксимаба или старше), как того требуют инструкции, установленные учреждением. Кроме того, пациенты мужского пола должны согласиться попросить своих супругов использовать другие методы контрацепции (например, оральные контрацептивы, внутриматочные средства, барьерную контрацепцию или спермициды).
10. Для женщин, не прошедших стерилизацию: по крайней мере за 28 дней до согласия на начало исследуемого препарата, во время лечения или после последнего введения обутиниба или ритуксимаба, таких как пероральные контрацептивы, внутриматочные противозачаточные средства или барьерная контрацепция;
11. добровольно подписали письменное информированное согласие перед тестовым скринингом.

Критерий исключения:

1. Пациент ранее лечился обутинибом в сочетании с ритуксимабом. Эффективность оценивалась как рефрактерная. Неизлечимость определялась как отсутствие ремиссии (PR или CR) после начала лечения 4
2. тяжелая аллергия или аллергическая реакция на терапию моноклональными антителами в анамнезе
3. известна аллергия на любой исследуемый препарат
4. текущие или предыдущие другие злокачественные новообразования, за исключением случаев радикального лечения без признаков рецидива и метастазирования в течение почти 5 лет;
5. лимфома с поражением центральной нервной системы;

6. неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая:

   1. возникновение застойной сердечной недостаточности II степени или выше по Нью-йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до первого приема исследуемого препарата или наличие значительных аритмий, требующих лечения при скрининге (например, стойкая быстрая ФП) персистирующая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, перекрут кончика, АВ-блокада II степени II или АВ-блокада III степени в анамнезе), фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%;
   2. первичная кардиомиопатия (например, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, рестриктивная кардиомиопатия, нерегулярная кардиомиопатия);
   3. клинически значимое удлинение интервала QTc в анамнезе или субъекты с ишемической болезнью сердца с интервалом QTc у женщин > 470 мс и у мужчин > 450 мс;
   4. симптоматические или требующие лечения;
   5. трудноконтролируемая артериальная гипертензия (на основании улучшения образа жизни, При адекватном количестве 2 и более антигипертензивных препаратов (включая диуретики) в течение более 1 месяца, Или приема 4 и более антигипертензивных препаратов для эффективного контроля артериального давления).
7. Активное кровотечение в течение 2 месяцев до скрининга, или вы принимаете антикоагулянты, или если исследователь считает определенную склонность к кровотечениям;
8. белок мочи 2+, и количественное определение белка в суточной моче 2 г/24 часа;
9. история тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии;
10. клинически очевидные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Могут влиять на прием, транспортировку или всасывание лекарственного средства (например, неспособность глотать, хроническая диарея, кишечная непроходимость и т. д.). Или субъекты, перенесшие тотальную гастрэктомию;
11. история трансплантации органов или аллогенной трансплантации костного мозга;
12. обширное хирургическое вмешательство в течение 6 недель или незначительное хирургическое вмешательство в течение 2 недель до скрининга. При обширной операции используется общая анестезия, но диагностическая эндоскопия не считается серьезной хирургической процедурой. Установка устройства сосудистого доступа будет исключена из этого критерия исключения;
13. активная инфекция или неконтролируемый ВГВ (титр ДНК ВГВ 10^3 копий/мл), HCVAb-положительный, ВИЧ В/А ИДС (синдром приобретенного иммунодефицита) или другие серьезные инфекционные заболевания;
14. субъекты с текущим легочным фиброзом, интерстициальной пневмонией, пневмокониозом, радиационным пневмонитом, лекарственной пневмонией, тяжелым нарушением функции легких и т.д.;
15. Предыдущее лечение BTK, BCR, ингибиторами пути (такими как PI3K, Syk) и ингибиторами киназы BCL-2;