Аутологичные CD22-химерные антигенные рецепторы (CAR) Т-клетки при рецидивирующих/рефрактерных В-клеточных лимфомах

Критерии включения:

- Заболевание: должно быть гистологически подтвержденное заболевание согласно определению ВОЗ 2016[117] из одного из следующих: (ВЫБЕРИТЕ ОДИН ТИП ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОТМЕТЬТЕ ДА, ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ НЕТ)

Фолликулярная лимфома, степень 1-3а

1. Рецидив или рефрактерное заболевание после как минимум 2 линий системной терапии. Предыдущая терапия должна включать моноклональные антитела против CD20 в сочетании с системной терапией (однокомпонентное антитело против CD20 не считается линией терапии для определения соответствия, равно как и местное облучение). Анти-CD20-антитела не требуются участникам с CD20-отрицательным заболеванием. Системная терапия включает, помимо прочего: бендамустин, CHOP, CVP, CART-терапию, леналидомид или химиотерапию на основе платины.
2. Рецидив или прогрессирование заболевания в течение 24 месяцев после начала первоначального курса химиотерапии (также известное как прогрессирование заболевания в течение 24 месяцев POD24). Первоначальное лечение должно включать моноклональные антитела против CD20 (кроме случаев, когда CD20 отрицательный) плюс либо бендамустин, CHOP или CVP (R-Chemo). Должен пройти 3 или более курсов R-Chemo. Прогресс измеряют с первого дня лечения первого цикла R-Chemo. В случае тех, кто ранее получал монотерапию моноклональными антителами против CD20, а затем получал R-Chemo, также имеют право на участие, если у них есть POD24, и прогрессирование измеряется с первого дня лечения первого цикла R-Chemo, а не с момента начала лечения. первый день монотерапии моноклональными антителами против CD20.

Мантийноклеточная лимфома

1. Рецидив или рефрактерное заболевание после как минимум 2 линий системной терапии. Предыдущая терапия должна включать моноклональные антитела против CD20 в сочетании с системной терапией. Анти-CD20-антитела не требуются участникам с CD20-отрицательным заболеванием.
2. Участники, получившие моноклональное антитело против CD20 в сочетании с химиотерапией И ингибитор тирозинкиназы Брутона в качестве одной линии терапии, также имеют право на участие.

Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ)

1. Диагноз HCL и необходимость лечения, определяемая при наличии связанной с HCL анемии (гемоглобин <11 г/дл), тромбоцитопении (тромбоциты <100 x 10^9/л) или нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ниже 1,5 x 10^9/л). ); симптоматическая спленомегалия или аденопатия; или другие конституциональные симптомы, непосредственно связанные с HCL;
2. Должно быть прогрессирование или резистентность к 2 линиям терапии, включая аналог пуриновых нуклеозидов.

Лимфоплазмоцитарная лимфома (макроглобулинемия Вальденстрема (WM)) — участники должны соответствовать всем перечисленным критериям отбора.

1. Должен быть подтвержден диагноз WM на основании Второго международного семинара по WM.

2. Рецидив или рефрактерное заболевание после 2 или более линий терапии.

   1. Предыдущая терапия должна включать

   я. БТКИ

   ii. либо химиотерапия, либо ингибитор протеасом

3. Требуется лечение по рекомендациям Второго международного семинара по WM.
4. Требуется наличие сывороточного IgM, который как минимум в 2 раза превышает верхнюю границу нормы.
5. Пациентам не может потребоваться плазмаферез при симптоматической гипервязкости.
6. У пациентов не может быть симптоматического поражения центральной нервной системы (синдром Бинг-Нила), которое могло бы помешать оценке нейротоксичности.
7. Пациенты не могли трансформироваться в крупноклеточную В-клеточную лимфому Беркитта (БЛ).

1. Рецидив или резистентность к химиоиммунотерапии первой линии; Участники с В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6 будут исключены.

   Лимфома маргинальной зоны (МЗЛ)

2. Должен ранее получить 2 линии терапии, включая ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или BTKi.

   Следующие критерии применяются ко всем участникам, если не указано иное:

2. Измеримое заболевание:

1. Участники с фолликулярной лимфомой, лимфомой мантийных клеток, лимфомой Беркитта и лимфомой маргинальной зоны должны иметь измеримое заболевание в соответствии с пересмотренными критериями ответа IWG на злокачественную лимфому. Поражения, которые ранее подвергались облучению, будут считаться измеримыми только в том случае, если после завершения лучевой терапии будет документально подтверждено прогрессирование.
2. У участников с волосатоклеточной лимфомой должны быть лейкозные клетки в костном мозге или кровотоке.

3. У участников с лимфоплазмоцитарной лимфомой уровень IgM в сыворотке должен быть как минимум в 2 раза выше верхнего предела нормы.

   3. Экспрессия CD22. Участники должны иметь доступную архивную ткань для анализа экспрессии CD22 или должны быть готовы пройти биопсию легкодоступного заболевания.

   4. Участники, у которых после предшествующей аутологичной ИЛИ аллогенной ТСК наблюдалось прогрессирование или рецидив, должно пройти не менее 100 дней после трансплантации, не иметь признаков РТПХ и не принимать иммунодепрессивные препараты в течение как минимум 30 дней.

   5. Соблюдать требуемые окна отмывки предшествующей терапии перед лейкаферезом (более подробную информацию см. в критериях включения лейкафереза).

   6. Участники, прошедшие предыдущую терапию CAR, должны пройти не менее 30 дней после инфузии CAR и иметь < 5% клеток CD3+, экспрессирующих предыдущий CAR до афереза, если доступен проверенный анализ.

   7. Токсичность от предшествующей терапии стабильна или решена (за исключением клинически незначимой токсичности и цитопении, описанных в сноске).

   8. Возраст ≥ 18 лет.

   9. Адекватный статус работоспособности (ECOG 0, 1 или 2; или Карновский > 60%)

   10. Адекватная функция органов и костного мозга определяется:

   - АНК ≥ 750/мкл$

   - Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мкл$

   - АЛК ≥ 150/мкл

   • Адекватная функция почек, печени, легких и сердца определяется как: креатинин < 2 мг/дл ИЛИ клиренс креатинина (по оценке по уравнению Кокрофта-Голта) ≥ 45 мл/мин, сывороточные АЛТ или АСТ ≤ 10 x ВГН (за исключением участников с поражением печени). при лимфоме), общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл, за исключением участников с синдромом Жильбера, сердечная фракция выброса левого желудочка ≥ 45%, нет признаков клинически значимого выпота в перикард, определяемого с помощью эхокардиограммы.
   • Отсутствие клинически значимого плеврального выпота или асцита.

   • Базовая насыщенность кислородом > 92% на воздухе помещения ANC Тромбоциты ALC Cr CreatCl AST/ALT Билирубин LVEF O2 Sat

     11. Участники с поражением ЦНС или с поражением ЦНС в анамнезе допускаются только при отсутствии неврологических симптомов, которые могут маскировать или мешать неврологической оценке токсичности.

     12. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность.

     13. Женщины с детородным потенциалом и мужчины с потенциалом отцовства должны быть готовы практиковать контроль над рождаемостью с момента включения в исследование и в течение 4 месяцев после подготовительного режима лимфодеплеции или до тех пор, пока обнаруживаются CAR-клетки.

     14. Должен быть в состоянии предоставить информированное согласие (LAR разрешен, если участник может дать устное согласие).

   Участник не будет исключен из-за панцитопении ≥ 3 степени, если исследователь считает, что она обусловлена ​​основным заболеванием.

   Критерий исключения:

   • Наличие быстро прогрессирующего заболевания, которое, по мнению исследователя и спонсора, может поставить под угрозу возможность завершения исследуемой терапии.

     2. Другие злокачественные новообразования в анамнезе или в настоящее время, за исключением немеланомного рака кожи, нелеченного рака предстательной железы низкой степени злокачественности под наблюдением или карциномы in situ, за исключением случаев, когда заболевание отсутствует в течение как минимум 3 лет или находится в стадии ремиссии 1-2 года и по оценке главного исследователя. другие злокачественные новообразования, которые вряд ли вернутся в течение 1 года или повлияют на безопасность CAR Т-клеток.

     3. Наличие активной грибковой, бактериальной, вирусной или другой инфекции, требующей внутривенного введения противомикробных препаратов. Простая ИМВП или неосложненный бактериальный фарингит разрешены при ответе на активное лечение.

     4. Продолжающаяся инфекция ВИЧ, ВГВ или ВГС. В анамнезе HBV или HCV допускается, если вирусная нагрузка не определяется с помощью количественной ПЦР и/или тестирования нуклеиновых кислот.

     5. Активная цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка или аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС, которые, по мнению исследователя, ухудшают способность оценивать нейротоксичность.

     6. В анамнезе перенесенный ИМ, сердечная ангиопластика или стентирование, нестабильная стенокардия или другое клинически значимое заболевание сердца в течение 12 месяцев после включения в исследование.

     7. Тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа, связанная с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с любыми агентами, использованными в исследовании.

     8. Беремена или кормит грудью.

     9. Активный первичный иммунодефицит или аутоиммунное заболевание в анамнезе (например, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная волчанка), требующие системной иммуносупрессии/препаратов, модифицирующих системное заболевание, в течение последних 2 лет.

     10. По мнению исследователя, НЕ МОЖЕТ иметь каких-либо заболеваний, которые могут помешать оценке безопасности или эффективности, или НЕ может совершать все требуемые протоколом посещения и процедуры.