Исследование безопасности, дозировки и доставки NEO100 пациентам с опухолями головного мозга у детей

Критерии включения:

• У пациента должна быть рентгенологически подтвержденная, впервые диагностированная или рецидивирующая глиома высокой степени злокачественности педиатрического типа: диффузная срединная глиома, измененная H3 K27; Диффузная полушарная глиома, мутант H3 G34, диффузная HGG педиатрического типа, степень III и IV H3 дикого типа и IDH дикого типа с визуализацией и/или патологией, совместимой с DMG (включая опухоли спинного мозга); или Рецидивирующие злокачественные опухоли, поражающие ствол мозга или заднюю ямку (карцинома сосудистого сплетения, эмбриональные опухоли ЦНС и пинеобластома).
• Карновского ≥ 50 для пациентов старше 16 лет или Лански ≥ 50 для пациентов младше 16 лет. Участники, которые не могут ходить из-за паралича, но находятся в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей оценки успеваемости.
• При наличии клинических показаний участники должны быть готовы предоставить достаточное количество ткани для фармакокинетического анализа либо из хирургической биопсии, либо из игольной биопсии.
• Возраст от ≥5 до ≤18 лет.
• Пациенты с рецидивирующим или прогрессирующим заболеванием должны выздороветь от всех острых побочных эффектов предшествующей терапии.
• С момента прогнозируемого начала запланированного исследуемого лечения должны пройти следующие периоды времени: По крайней мере 7 дней после последней дозы биологического агента или за пределами времени, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений для биологического агента, 5 периодов полураспада от любого исследуемого агента, 4 недели от цитотоксической терапии (за исключением 23 дней для темозоломида и 6 недель для нитрозомочевины), 6 недель от антител или 4 недели (или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче) от других противоопухолевых методов лечения.
• Допускается предварительное применение темозоломида во время лучевой терапии в максимальной стандартной педиатрической дозе (определяемой как 90 мг/м2/доза непрерывно во время лучевой терапии в течение 42 дней) или дексаметазона.
• Кортикостероиды. Пациенты, получающие дексаметазон, должны принимать стабильную или уменьшающуюся дозу в течение как минимум 3 дней до исходного магнитно-резонансного сканирования (МРТ).
• Периферическое абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/мм^3 (1,0 г/л) И
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм^3 (100x10^9/л) (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование).
• Клиренс креатинина или скорость клубочковой фильтрации радиоизотопов (СКФ) ≥ 70 мл/мин/1,73 м^2.
• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста.
• Сывороточная глутаматпируваттрансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза (АЛТ)) ≤ 2 x ULN.
• Сывороточный альбумин ≥ 2 г/дл.
• Отсутствие или легкая почечная недостаточность (т. е. 60 мл/мин или 1,73 м2 по уравнению Шварца).
• Нет признаков одышки в покое, нет непереносимости физической нагрузки из-за легочной недостаточности и пульсоксиметрия > 92% при дыхании комнатным воздухом.
• Участники с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если судорожное расстройство хорошо контролируется.
• Влияние исследуемых препаратов на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию. К адекватным методам относятся: гормональный или барьерный метод контрацепции; или воздержание до включения в исследование и на время участия в нем. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования и на время участия в нем.
• Законный родитель/опекун и пациент должны быть в состоянии понять и быть готовыми подписать письменное информированное согласие (разрешение родителей) или документ о согласии, в зависимости от обстоятельств.

Критерий исключения:

• Диагностика любой глиомы детского типа, не описанной в критериях включения.
• Участники, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат. Агенты для исследовательской визуализации или агенты, используемые для улучшения видимости опухоли при визуализации или во время биопсии/резекции опухоли, должны обсуждаться с медицинскими наблюдателями.
• Участники, которые в настоящее время получают другие противораковые препараты.
• Участники с известным заболеванием, которое влияет на их иммунную систему, например, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатитом B или C, или аутоиммунным заболеванием, требующим системной цитотоксической или иммуносупрессивной терапии. Примечание. Участники, которые в настоящее время используют ингаляционные, интраназальные, глазные, местные или другие неоральные или невнутривенные (ВВ) стероиды, не обязательно исключаются из исследования, но их необходимо обсудить с медицинским наблюдателем.
• Заметное исходное удлинение интервала QT/QTc (например, повторная демонстрация интервала QTc >450 миллисекунд (мс).
• Дополнительные факторы риска TdP в анамнезе (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) или прием сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc.
• Участники с неконтролируемой инфекцией или другим неконтролируемым системным заболеванием.
• Пациентки женского пола детородного возраста не должны быть беременными или кормящими грудью. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче до начала терапии (по клиническим показаниям).
• Активное употребление запрещенных наркотиков или диагноз алкоголизма.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с агентами, использованными в исследовании.
• Признаки диссеминированного заболевания, включая диффузное лептоменингеальное заболевание или признаки диссеминации спинномозговой жидкости.
• Известная дополнительная злокачественная опухоль, которая прогрессирует или требует активного лечения в течение 3 лет после начала приема исследуемого препарата.
• Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4/5 во время фазы лечения исследования и в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата.
• Одновременный прием мощных индукторов CYP3A4/5, в том числе противоэпилептических препаратов, индуцирующих ферменты (EIAED), на этапе лечения в исследовании и в течение 2 недель до начала лечения. Разрешено одновременное применение кортикостероидов.