Uno studio sulla sicurezza, il dosaggio e la somministrazione di NEO100 in pazienti con tumori cerebrali pediatrici

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve avere glioma di alto grado di tipo pediatrico confermato radiograficamente, di nuova diagnosi o ricorrente: glioma diffuso della linea mediana, H3 K27-alterato; Glioma emisferico diffuso, mutante H3 G34, HGG diffuso di tipo pediatrico, tipo selvatico H3 di grado III e IV e tipo selvatico IDH con imaging e/o patologia coerente con una DMG (compresi tumori del midollo spinale); o Tumori maligni ricorrenti che coinvolgono il tronco cerebrale o la fossa posteriore (carcinoma del plesso coroideo, tumori embrionali del sistema nervoso centrale e pineoblastoma).
• Karnofsky ≥ 50 per pazienti di età > 16 anni o Lansky ≥ 50 per pazienti di età ≤ 16 anni. I partecipanti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio della prestazione.
• Se clinicamente indicato, i partecipanti devono essere disposti a fornire tessuto adeguato per l'analisi PK, da una biopsia chirurgica o da una biopsia con ago.
• Età compresa tra ≥ 5 e ≤ 18 anni.
• I pazienti con malattia ricorrente o progressiva devono essersi ripresi da tutti gli effetti collaterali acuti della terapia precedente.
• Dall'inizio previsto del trattamento in studio programmato, devono essere trascorsi i seguenti periodi di tempo: Almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico o oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi per un agente biologico, 5 emivite da qualsiasi agente sperimentale, 4 settimane dalla terapia citotossica (eccetto 23 giorni per temozolomide e 6 settimane per le nitrosouree), 6 settimane da anticorpi o 4 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia la più breve) da altre terapie antitumorali.
• È consentito l’uso precedente di temozolomide durante la radioterapia al massimo dosaggio pediatrico standard (definito come 90 mg/m2/dose continuativa durante la radioterapia per 42 giorni) o di desametasone.
• Corticosteroidi: i pazienti che ricevono desametasone devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 3 giorni prima della scansione di risonanza magnetica (MRI) basale.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) periferica ≥ 1000/mm^3 (1,0 g/l) E
• Conta piastrinica ≥ 100.000/mm^3 (100x10^9/l) (indipendente dalla trasfusione, definita come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento).
• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (GFR) ≥ 70 mL/min/1,73 m^2.
• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per l'età.
• Glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) (alanina aminotransferasi (ALT)) ≤ 2 x ULN.
• Albumina sierica ≥ 2 g/dL.
• Insufficienza renale assente o lieve (ovvero 60 ml/min o 1,73 m2 con l'equazione di Schwartz).
• Nessuna evidenza di dispnea a riposo, nessuna intolleranza all'esercizio dovuta a insufficienza polmonare e pulsossimetria > 92% mentre si respira aria ambiente.
• I partecipanti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se il disturbo convulsivo è ben controllato.
• Gli effetti dei farmaci in studio sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono concordare di utilizzare un’adeguata contraccezione. I metodi adeguati includono: metodo contraccettivo ormonale o di barriera; o astinenza prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante. I maschi trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio e per tutta la durata della partecipazione allo studio.
• Un genitore/tutore legale e un paziente devono essere in grado di comprendere e essere disposti a firmare un consenso informato scritto (autorizzazione dei genitori) o un documento di assenso, a seconda dei casi.

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di qualsiasi glioma di tipo pediatrico non descritto nei criteri di inclusione.
• Partecipanti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale. Gli agenti di imaging sperimentale o gli agenti utilizzati per migliorare la visibilità del tumore nell'imaging o durante la biopsia/resezione del tumore devono essere discussi con i monitor medici.
• Partecipanti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali.
• Partecipanti con un disturbo noto che colpisce il loro sistema immunitario, come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o l'epatite B o C, o una malattia autoimmune che richiede una terapia citotossica o immunosoppressiva sistemica. Nota: i partecipanti che attualmente utilizzano steroidi per via inalatoria, intranasale, oculare, topica o altri steroidi non orali o non endovenosi (IV) non sono necessariamente esclusi dallo studio ma devono essere discussi con il Medical Monitor.
• Un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc (ad esempio, dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc >450 millisecondi (ms).
• Una storia di ulteriori fattori di rischio per TdP (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo) o l'uso concomitante di farmaci che prolungano l'intervallo QT/QTc.
• Partecipanti con infezione non controllata o altra malattia sistemica non controllata.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile non devono essere incinte o in allattamento. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo prima dell'inizio della terapia (come clinicamente indicato).
• Uso attivo di droghe illecite o diagnosi di alcolismo.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a quella degli agenti utilizzati nello studio.
• Evidenza di malattia disseminata, inclusa malattia leptomeningea diffusa o evidenza di disseminazione del liquido cerebrospinale.
• Ulteriori tumori maligni noti che stanno progredendo o che richiedono un trattamento attivo entro 3 anni dall'inizio del farmaco in studio.
• Uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4/5 durante la fase di trattamento dello studio ed entro 72 ore prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio.
• Uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4/5, che includono farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED), durante la fase di trattamento dello studio ed entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento. Sono consentiti i corticosteroidi concomitanti.