Eine Studie zur Sicherheit, Dosierung und Verabreichung von NEO100 bei Patienten mit pädiatrischen Hirntumoren

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss ein radiologisch bestätigtes, neu diagnostiziertes oder wiederkehrendes hochgradiges Gliom vom pädiatrischen Typ haben: diffuses Mittelliniengliom, H3 K27-verändert; Diffuses hemisphärisches Gliom, H3-G34-Mutante, diffuses HGG vom pädiatrischen Typ, H3-Wildtyp und IDH-Wildtyp Grad III und IV mit Bildgebung und/oder Pathologie, die mit einem DMG übereinstimmen (einschließlich Rückenmarkstumoren); oder wiederkehrende bösartige Tumoren, die den Hirnstamm oder die hintere Schädelgrube betreffen (Plexus choroideus-Karzinom, embryonale ZNS-Tumoren und Pineoblastom).
• Karnofsky ≥ 50 für Patienten > 16 Jahre oder Lansky ≥ 50 für Patienten ≤ 16 Jahre. Teilnehmer, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Beurteilung der Leistungsbewertung als gehfähig.
• Bei klinischer Indikation müssen die Teilnehmer bereit sein, ausreichend Gewebe für die PK-Analyse bereitzustellen, entweder aus einer chirurgischen Biopsie oder einer Nadelbiopsie.
• Im Alter von ≥5 bis ≤18 Jahren.
• Patienten mit wiederkehrender oder fortschreitender Erkrankung müssen sich von allen akuten Nebenwirkungen der vorherigen Therapie erholt haben.
• Ab dem voraussichtlichen Beginn der geplanten Studienbehandlung müssen die folgenden Zeiträume verstrichen sein: Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines biologischen Wirkstoffs oder über den Zeitraum hinaus, in dem bekanntermaßen unerwünschte Ereignisse bei einem biologischen Wirkstoff auftreten, 5 Halbwertszeiten von jedem Prüfpräparat, 4 Wochen nach zytotoxischer Therapie (außer 23 Tage bei Temozolomid und 6 Wochen bei Nitrosoharnstoffen), 6 Wochen nach Antikörpern oder 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) nach anderen Antitumortherapien.
• Die vorherige Anwendung von Temozolomid während der Bestrahlung in maximaler pädiatrischer Standarddosis (definiert als 90 mg/m2/Dosis kontinuierlich während der Strahlentherapie über 42 Tage) oder Dexamethason ist zulässig.
• Kortikosteroide: Patienten, die Dexamethason erhalten, müssen mindestens 3 Tage lang eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten, bevor sie zu Beginn der Magnetresonanztomographie (MRT) untersucht werden.
• Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm^3 (1,0 g/l) UND
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm^3 (100x10^9/l) (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Einschreibung).
• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotop-Filtrationsrate (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m^2.
• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter.
• Serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) (Alaninaminotransferase (ALT)) ≤ 2 x ULN.
• Serumalbumin ≥ 2 g/dl.
• Keine oder leichte Nierenfunktionsstörung (d. h. 60 ml/min oder 1,73 m2 mit Schwartz-Gleichung).
• Keine Hinweise auf Ruhedyspnoe, keine Belastungsintoleranz aufgrund einer Lungeninsuffizienz und eine Pulsoximetrie von > 92 % beim Atmen von Raumluft.
• Teilnehmer mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn die Anfallsleiden gut unter Kontrolle sind.
• Die Auswirkungen der Studienmedikamente auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen. Zu den geeigneten Methoden gehören: hormonelle oder Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung; oder Abstinenz vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme angemessene Verhütungsmittel anzuwenden.
• Ein gesetzlicher Elternteil/Erziehungsberechtigter und ein Patient müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung (Erlaubnis der Eltern) bzw. ein Einverständnisdokument zu unterzeichnen, sofern zutreffend, und bereit sein, diese zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Diagnose eines Glioms vom pädiatrischen Typ, das nicht in den Einschlusskriterien beschrieben ist.
• Teilnehmer, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten. Bildgebende Prüfmittel oder Mittel zur Verbesserung der Tumorsichtbarkeit bei der Bildgebung oder während der Tumorbiopsie/-resektion sollten mit den medizinischen Monitoren besprochen werden.
• Teilnehmer, die derzeit andere Krebsmedikamente erhalten.
• Teilnehmer mit einer bekannten Erkrankung, die ihr Immunsystem beeinträchtigt, wie etwa dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis B oder C, oder einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische zytotoxische oder immunsuppressive Therapie erfordert. Hinweis: Teilnehmer, die derzeit inhalative, intranasale, okulare, topische oder andere nicht-orale oder nicht-intravenöse (IV) Steroide verwenden, sind nicht unbedingt von der Studie ausgeschlossen, müssen aber mit dem Medical Monitor besprochen werden.
• Eine deutliche Grundverlängerung des QT/QTc-Intervalls (z. B. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 450 Millisekunden (ms).
• Eine Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für TdP (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms) oder die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die das QT/QTc-Intervall verlängern.
• Teilnehmer mit unkontrollierter Infektion oder anderer unkontrollierter systemischer Erkrankung.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein oder stillen. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Therapie (je nach klinischer Indikation) ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen.
• Aktiver illegaler Drogenkonsum oder Diagnose von Alkoholismus.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die in der Studie verwendeten Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Hinweise auf eine disseminierte Erkrankung, einschließlich diffuser leptomeningealer Erkrankungen, oder Hinweise auf eine Verbreitung im Liquor.
• Bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die innerhalb von 3 Jahren nach Beginn der Studienmedikation fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.
• Gleichzeitige Anwendung wirksamer CYP3A4/5-Inhibitoren während der Behandlungsphase der Studie und innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments.
• Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/5-Induktoren, zu denen enzyminduzierende Antiepileptika (EIAEDs) gehören, während der Behandlungsphase der Studie und innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung. Gleichzeitige Kortikosteroide sind zulässig.