Studie bezpečnosti, dávkování a podávání NEO100 u pacientů s dětskými mozkovými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacient musí mít radiograficky potvrzený, nově diagnostikovaný nebo recidivující gliom vysokého stupně pediatrického typu: difuzní gliom střední linie, H3 K27-změněný; Difuzní hemisférický gliom, H3 G34-mutant, Difuzní HGG dětského typu, stupeň III a IV H3-divoký typ a IDH-divoký typ se zobrazením a/nebo patologií konzistentní s DMG (včetně nádorů míchy); nebo Recidivující maligní nádory zahrnující mozkový kmen nebo zadní jámu (karcinom choroidálního plexu, embryonální nádory CNS a pineoblastom).
• Karnofsky ≥ 50 pro pacienty ve věku > 16 let nebo Lansky ≥ 50 pro pacienty ve věku ≤ 16 let. Účastníci, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení výkonnosti.
• Pokud je to klinicky indikováno, účastníci musí být ochotni poskytnout adekvátní tkáň pro analýzu PK, buď z chirurgické biopsie nebo biopsie jehlou.
• Ve věku ≥5 až ≤18 let.
• Pacienti s recidivujícím nebo progresivním onemocněním se musí zotavit ze všech akutních vedlejších účinků předchozí terapie.
• Od plánovaného zahájení plánované studijní léčby musí uplynout následující časové úseky: alespoň 7 dní po poslední dávce biologické látky nebo déle, než je doba, během níž je známo, že se u biologické látky vyskytnou nežádoucí účinky, 5 poločasů od jakékoli hodnocené látky, 4 týdny od cytotoxické terapie (kromě 23 dnů pro temozolomid a 6 týdnů pro nitrosomočoviny), 6 týdnů od protilátek nebo 4 týdny (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší) od jiných protinádorových terapií.
• Je povoleno předchozí použití temozolomidu během ozařování v maximální standardní pediatrické dávce (definované jako 90 mg/m2/dávka nepřetržitě během radiační terapie po dobu 42 dnů) nebo dexamethasonu.
• Kortikosteroidy: Pacienti, kteří dostávají dexamethason, musí být na stabilní nebo snižující se dávce po dobu nejméně 3 dnů před základním vyšetřením magnetickou rezonancí (MRI).
• Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm^3 (1,0 g/l) A
• Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm^3 (100x10^9/l) (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením).
• Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m^2.
• Bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného) ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk.
• Sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza (ALT)) ≤ 2 x ULN.
• Sérový albumin ≥ 2 g/dl.
• Žádné nebo mírné poškození ledvin (tj. 60 ml/min nebo 1,73 m2 podle Schwartzovy rovnice).
• Žádné známky dušnosti v klidu, žádná nesnášenlivost zátěže v důsledku plicní insuficience a pulzní oxymetrie > 92 % při dýchání vzduchu v místnosti.
• Účastníci se záchvatovou poruchou mohou být zapsáni, pokud je záchvatová porucha dobře kontrolována.
• Účinky studovaných léků na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce. Adekvátní metody zahrnují: hormonální nebo bariérovou metodu antikoncepce; nebo abstinence před vstupem do studia a po dobu účasti na studiu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií a po dobu trvání účasti ve studii.
• Zákonný rodič/opatrovník a pacient musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu (rodičovské povolení) nebo dokumentu o souhlasu a být ochoten je podepsat.

Kritéria vyloučení:

• Diagnóza jakéhokoli gliomu dětského typu, který není popsán v kritériích pro zařazení.
• Účastníci, kteří v současné době dostávají jiný zkoumaný lék. Vyšetřovací zobrazovací činidla nebo činidla používaná ke zvýšení viditelnosti nádoru při zobrazování nebo během biopsie/resekce nádoru by měla být projednána s lékařskými monitory.
• Účastníci, kteří v současné době dostávají další protirakovinné látky.
• Účastníci se známou poruchou, která ovlivňuje jejich imunitní systém, jako je virus lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitida B nebo C, nebo autoimunitní porucha vyžadující systémovou cytotoxickou nebo imunosupresivní léčbu. Poznámka: Účastníci, kteří v současné době užívají inhalační, intranazální, oční, topické nebo jiné neorální nebo nenitrožilní (IV) steroidy, nemusí být nutně vyloučeni ze studie, ale je třeba je projednat s lékařským monitorem.
• Výrazné základní prodloužení intervalu QT/QTc (např. opakované prokázání intervalu QTc > 450 milisekund (ms).
• Anamnéza dalších rizikových faktorů pro TdP (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu) nebo užívání souběžných léků, které prodlužují QT/QTc interval.
• Účastníci s nekontrolovanou infekcí nebo jiným nekontrolovaným systémovým onemocněním.
• Pacientky ve fertilním věku nesmějí být těhotné nebo kojit. Pacientky ve fertilním věku musí mít před zahájením léčby negativní těhotenský test v séru nebo moči (jak je klinicky indikováno).
• Aktivní užívání nelegálních drog nebo diagnóza alkoholismu.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako látky použité ve studii.
• Důkaz o diseminovaném onemocnění, včetně difuzního leptomeningeálního onemocnění nebo průkazu diseminace CSF.
• Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu do 3 let od zahájení studovaného léku.
• Současné užívání silných inhibitorů CYP3A4/5 během léčebné fáze studie a do 72 hodin před zahájením podávání studovaného léčiva.
• Současné užívání silných induktorů CYP3A4/5, které zahrnují antiepileptika indukující enzymy (EIAED), během léčebné fáze studie a během 2 týdnů před zahájením léčby. Souběžné podávání kortikosteroidů je povoleno.