Нарушения циркадного ритма у детей с муковисцидозом под действием модуляторов CFTR (трансмембранный регулятор проводимости муковисцидоза) (CHRONO-MUCO)

Муковисцидоз (МВ) — редкое заболевание, поражающее одного из 4500 новорожденных во Франции (INSERM, 2021). Несмотря на значительные достижения в уходе за пациентами за последние два десятилетия и значительное увеличение продолжительности жизни, муковисцидоз остается патологией, значительно ухудшающей качество жизни.

В нескольких исследованиях сообщалось о возможности респираторных и нереспираторных нарушений сна (СР) у пациентов с МВ. Сообщается, что респираторные нарушения наблюдаются у 30% детей с МВ (Барбоса, 2020). Среди нереспираторных СД у этих пациентов хорошо известны инсомния начала и поддержания сна, тогда как нарушения хронотипа (нарушения циркадных ритмов) недостаточно изучены. Хронотип относится к склонности человека быть более эффективным утром или вечером.

Было высказано предположение о существовании нарушений хронотипа у пациентов с МВ, но точных данных нет (Louis 2022). Предполагается, что участие дисфункции белка CFTR (регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза) в центральной нервной системе (ЦНС) является фактором, способствующим этому. In vivo на мышиной модели CF в ЦНС была обнаружена дисрегуляция часовых генов, таких как Clock, Cry2 и Per2 (Barbato 2019). Среди них определенные гены, такие как Rev-erbα, могут регулировать эндобронхиальное воспаление и способствовать тяжести респираторной патологии. В целом, нарушения хронотипа могут быть причиной нарушения сна, нарушений когнитивных функций или метаболических нарушений.

В эпоху высокоэффективной модуляторной терапии (HEMT) для лечения МВ влияние этих новых методов лечения на хронотип изучено недостаточно. Предполагая, что нарушения хронотипа являются прямым следствием дисфункции белка CFTR в сетчатке и переднем гипоталамусе, HEMT должен улучшить качество сна. Однако от 20% до 30% взрослых и детей отмечают увеличение аномалий хронотипа после начала лечения.

Как это ни парадоксально, но ощутимое улучшение качества жизни, связанное с дыханием, уравновешивается возникновением этих нарушений. Некоторые пациенты фактически отказывались от лечения, чтобы ограничить это явление. В одном полисомнографическом исследовании оценивалось влияние HEMT Kaftrio-Kalydeco на сон у взрослых с МВ (Welsner 2022). Через 3 месяца лечения у пациентов наблюдалось значительное снижение респираторных событий без изменений общей продолжительности сна, эффективности сна или архитектуры сна. Хронотип не упоминался. В настоящее время исследований хронотипа у детей и взрослых с МВ не проводилось. Наша гипотеза состоит в том, что у пациентов с МВ, получающих HEMT, разовьется аномальный хронотип позднего начала сна.

Целью данного исследования является оценка хронотипа детей с МВ, получавших HEMT. Нарушения хронотипа могут иметь серьезные последствия для качества жизни, иммунной системы, когнитивных функций и обмена веществ. Систематическое выявление этих нарушений с помощью анамнеза с последующей диагностикой с помощью опросника, актиметрии и/или дозировки мелатонина в моче позволит их раннее лечение, начиная с отмены приема Кафтрио-Калидеко с утра до вечера.