Эпкоритамаб при ранее леченном МВ

Критерии включения:

• Диагноз лимфоплазмоцитарной лимфомы/WM, являющейся CD20+, по данным иммунофенотипа или иммуногистохимии, подтвержденный биопсией/аспиратом костного мозга (приемлема свежая или архивная ткань) во время самого последнего прогрессирования. Принимаются все степени положительности CD20.
• Уровень сывороточных IgM >2x верхней границы нормы (ВГН)
• Соответствие критериям начала лечения согласно критериям IWWM2 [Kyle Semin Oncol 2002], включая, помимо прочего, синдром гипервязкости, периферическую невропатию, болезнь холодовых агглютининов, криоглобулинемию, амилоидоз, цитопению вследствие инфильтрации костного мозга, симптоматические или увеличенные лимфатические узлы, симптоматическую спленомегалию , конституциональные симптомы, которые иначе не объясняются другими причинами, признаки органной дисфункции, вторичной по отношению к WM.
• По крайней мере, одна предшествующая линия лечения, которая была прекращена либо из-за непереносимости, либо из-за прогрессирования заболевания.
• Предыдущие методы лечения должны были включать антитела против CD20 (например, ритуксимаб) и ингибитор ВТК (например, ибрутиниб, занубрутиниб). В участие в исследовании будут включены пациенты, получавшие ибрутиниб и ритуксимаб в комбинации в качестве терапии первой линии. БТКИ следует прекратить, чтобы обеспечить период вымывания не менее 4 периодов полувыведения до начала применения эпикоритамаба.
• Возраст ≥18 лет
• Статус производительности ECOG £ 2
• Ожидаемая продолжительность жизни более 2 лет

• Участники должны соответствовать следующим функциям органов и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1000 клеток/мкл (разрешен G-CSF)
  • абсолютное количество лимфоцитов ≥200 клеток/мкл
  • тромбоциты ≥75 000 клеток/мкл ИЛИ ≥50 000 клеток/мкл при наличии поражения костного мозга или спленомегалии (Примечание: никаких переливаний PLT в течение 7 дней до скрининга)
  • гемоглобин ≥ 8 г/дл (разрешено переливание)
  • общий билирубин ≤ 1,5 институциональной верхней границы нормы (ВГН). У пациентов с подозрением/подтвержденной болезнью Жильбера допускается превышение общего билирубина до 3 раз выше верхней границы нормы, но прямой билирубин должен быть < 2 раза выше верхней границы нормы.
  • АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) ≤3× институциональная ВГН
  • креатинин ≤ институциональной ВГН ИЛИ
  • клиренс креатинина >45 мл/мин (по оценке Кокрофта-Голта или 24-часовому измерению клиренса креатинина)
• У субъекта нет активной (ПЦР-положительной) инфекции вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV). Если лабораторные данные свидетельствуют о хронической инфекции гепатита В, требуется тщательный мониторинг и профилактическая терапия, как описано в разделе 5.4.
• Участники, у которых в анамнезе ранее были злокачественные новообразования, будут иметь право на участие, если все лечение этого злокачественного новообразования было завершено не менее чем за 2 года до регистрации, лечение считалось «излечимым» и нет никаких доказательств заболевания.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

• Женщины детородного возраста должны согласиться применять высокоэффективный метод контроля над рождаемостью (согласно определению Группы содействия клиническим исследованиям ЕС), соответствующий местным правилам относительно использования методов контроля над рождаемостью для пациентов, участвующих в клинических исследованиях:

  • Установлено использование пероральных, инъекционных или имплантированных комбинированных (содержащих эстрадиол и прогестерон) гормональных контрацептивов;
  • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС);
  • Стерилизация партнера-мужчины (партнер, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером этого пациента)
  • Истинное воздержание (когда оно соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни пациента)
• Женщины должны дать согласие не быть донором яйцеклеток (яйцеклеток, ооцитов) для целей вспомогательной репродукции во время исследования и в течение 12 месяцев после получения последней дозы эккоритамаба. Мужчины также не должны сдавать сперму во время исследования и в течение 12 месяцев после приема последней дозы эпикоритамаба.
• Мужчина, ведущий половую жизнь с женщиной детородного возраста, должен согласиться на использование барьерного метода контроля над рождаемостью (т.е. использование презервативов) во время исследования и в течение 12 месяцев после приема последней дозы эпикоритамаба.
• Пациенты с ВИЧ могут быть включены в исследование, если они получают стабильную антиретровирусную терапию, имеют неопределяемую вирусную нагрузку и количество CD4 > 250 клеток/мм3.

Критерий исключения:

• Участники с заболеванием, которое трансформировалось в агрессивную лимфому.
• Участники с клиническими проявлениями или подозрением на синдром гипервязкости или уровнями IgM более 4000 мг/дл, которые не могут пройти плазмаферез для снижения риска обострения IgM. Участники, которые могут пройти плазмаферез, будут иметь право на участие в программе, если они пройдут процедуру до введения первой лечебной дозы.
• Участники, получающие любой другой исследовательский агент
• Вымывание от предшествующей терапии: BTKi: период полураспада не менее 5 до применения эпкоритамаба для предотвращения рикошета BTKi и ритуксимаба: не менее 4 недель (28 дней) с момента последней дозы.
• Участники, которые не выздоровели от нежелательных явлений, вызванных предшествующей противораковой терапией (т. е. имеют остаточные токсичности > 1 степени), за исключением алопеции и периферической нейропатии.
• Неконтролируемая интеркуррентная активная инфекция, требующая госпитализации или внутривенного введения противомикробных препаратов в течение 4 недель после начала лечения.
• Неконтролируемые основные сердечные заболевания, включая, помимо прочего: застойную сердечную недостаточность III или IV степени (по NYHA) или ФВ < 45%, нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда < 6 месяцев, неконтролируемую сердечную аритмию.
• Неконтролируемые неврологические состояния в анамнезе, включая, помимо прочего: судорожное расстройство, инсульт, психоз, деменцию, васкулит ЦНС, энцефалит.
• Потребность в дополнительном кислороде в состоянии покоя для поддержания SaO2>92%
• Хроническая иммуносупрессивная терапия по показаниям, не связанным с WM, в течение 28 дней после начала лечения, включая системные кортикостероиды в дозе 20 мг/день или выше, эквивалент преднизолона.
• Пациенты с известным или подозреваемым поражением ЦНС или лептоменингеальным заболеванием (т. синдром Бинг-Нила) исключены, учитывая потенциально повышенный риск неврологической токсичности при применении эпикоритамаба. Пациенты с историей злокачественного новообразования ЦНС, вызванного отдельным злокачественным новообразованием, должны пройти терапию, направленную на ЦНС, и в настоящее время не иметь признаков заболевания.

• Беременные или кормящие женщины, а также участники, не желающие соблюдать институциональные рекомендации по высокоэффективной контрацепции на время терапии, исключаются. Это связано с неизвестным, но потенциальным риском тератогенных или абортивных эффектов, а также возможными нежелательными явлениями у грудных детей, вторичными по отношению к лечению матери, поскольку эпикоритамаб еще не изучался у этой группы пациентов. Женщину можно признать недееспособной, если она соответствует любому из следующих критериев:

  • Пременархальный
  • Постменопауза (старше 45 лет с аменореей продолжительностью не менее 12 месяцев или любой возраст с аменореей продолжительностью не менее 6 месяцев и уровнем фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] в сыворотке > 40 МЕ/л или мМЕ/мл)
  • Постоянная стерилизация (например, двусторонняя окклюзия маточных труб [которая включает процедуры перевязки маточных труб в соответствии с местными правилами], гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия). становится активным, у женщины в пременархе наступает менархе), женщина должна начать использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью, как описано в разделе 3.1.13.
• Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками, психиатрическое заболевание или нестабильная социальная ситуация, которая может ограничить соблюдение требований исследования.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с эпикоритамабом.
• Воздействие живой или живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель.