Epcoritamab en la WM previamente tratada

Criterios de inclusión:

• Un diagnóstico de linfoma linfoplasmocítico/WM CD20+ mediante inmunofenotipo o inmunohistoquímica confirmado mediante biopsia/aspirado de médula ósea (se acepta tejido fresco o de archivo) en el momento de la progresión más reciente. Se aceptarán todos los grados de positividad de CD20.
• Nivel sérico de IgM >2x límite superior normal (LSN)
• Cumplir con los criterios para el inicio del tratamiento según los criterios IWWM2 [Kyle Semin Oncol 2002], incluidos, entre otros, síndrome de hiperviscosidad, neuropatía periférica, enfermedad de aglutininas frías, crioglobulinemia, amiloidosis, citopenias debidas a infiltración de la médula ósea, ganglios linfáticos sintomáticos o voluminosos, esplenomegalia sintomática. , síntomas constitucionales que no se explican de otro modo por otras causas, signos de disfunción orgánica secundaria a la WM
• Al menos una línea de tratamiento previa que se suspendió debido a intolerancia o progresión de la enfermedad.
• Las terapias anteriores deben haber incluido un anticuerpo anti-CD20 (p. ej. rituximab) y un inhibidor de BTK (p. ej. ibrutinib, zanubrutinib). Serán elegibles los pacientes que recibieron ibrutinib y rituximab en combinación como terapia de primera línea. Se debe suspender BTKi para permitir un período de lavado de no menos de 4 semividas antes de epcoritamab.
• Edad ≥18 años
• Estado funcional ECOG £ 2
• Esperanza de vida superior a 2 años.

• Los participantes deben cumplir con las siguientes funciones de órganos y médula tal como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1000 células/mcl (se permite G-CSF)
  • recuento absoluto de linfocitos ≥200 células/mcl
  • plaquetas ≥75 000 células/mcl O ≥50 000 células/mcl en presencia de afectación de la médula ósea o esplenomegalia (Nota: no se deben realizar transfusiones de PLT en los 7 días previos a la selección)
  • hemoglobina ≥ 8 g/dL (se permite transfusión)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 límite superior normal institucional (LSN). En pacientes con enfermedad de Gilbert sospechada/conocida, se permitirá la bilirrubina total hasta 3 veces el LSN, pero la bilirrubina directa debe ser ≤ 2 x LSN.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3× LSN institucional
  • creatinina ≤ LSN institucional O
  • aclaramiento de creatinina >45 ml/min (según estimación de Cockcroft-Gault o medición del aclaramiento de creatinina de 24 horas)
• El sujeto no tiene una infección activa (PCR positiva) por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Si hay evidencia de laboratorio de una infección crónica por hepatitis B, se requiere una estrecha vigilancia y terapia profiláctica como se describe en la Sección 5.4.
• Los participantes con antecedentes de malignidad previa serán elegibles si todo el tratamiento de esa malignidad se completó al menos 2 años antes del registro, el tratamiento se consideró de "intención curable" y no hay evidencia de enfermedad.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

• Las mujeres en edad fértil deben aceptar practicar un método anticonceptivo altamente eficaz (según lo define el Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos de la UE) de conformidad con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para pacientes que participan en ensayos clínicos:

  • Uso establecido de anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estradiol y progesterona) orales, inyectados o implantados;
  • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU);
  • Esterilización de la pareja masculina (la pareja vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente)
  • Abstinencia verdadera (cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente)
• Las mujeres deben aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción asistida durante el ensayo y durante los 12 meses posteriores a recibir la última dosis de epcoritamab. Los hombres tampoco deben donar esperma durante el ensayo ni durante los 12 meses posteriores a recibir la última dosis de epcoritamab.
• Un hombre que es sexualmente activo con una mujer en edad fértil debe aceptar utilizar un método anticonceptivo de barrera (es decir, uso de condón) durante el ensayo y durante 12 meses después de recibir la última dosis de epcoritamab.
• Se pueden inscribir pacientes con VIH si están recibiendo terapia antirretroviral estable, tienen una carga viral indetectable y un recuento de CD4 > 250 células/mm3.

Criterio de exclusión:

• Participantes que tienen una enfermedad que se ha transformado en un linfoma agresivo.
• Participantes con síndrome de hiperviscosidad sintomático o sospechado o niveles de IgM superiores a 4000 mg/dL que no pueden someterse a plasmaféresis para disminuir el riesgo de un brote de IgM. Los participantes que puedan someterse a plasmaféresis serán elegibles siempre que se sometan al procedimiento antes de la primera dosis del tratamiento.
• Participantes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Lavado de terapia previa: BTKi: no menos de 5 vidas medias antes de epcoritamab para prevenir el rebote de BTKi y rituximab: no menos de 4 semanas (28 días) desde la última dosis.
• Participantes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > Grado 1), excepto alopecia y neuropatía periférica.
• Infección activa intercurrente no controlada que requiere hospitalización o agentes antimicrobianos intravenosos dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento.
• Condiciones cardíacas subyacentes no controladas que incluyen, entre otras: insuficiencia cardíaca congestiva grado III o IV (según NYHA) o FE < 45 %, angina de pecho inestable, infarto agudo de miocardio < 6 meses, arritmia cardíaca no controlada
• Historial de afección neurológica no controlada que incluye, entre otros: trastorno convulsivo, accidente cerebrovascular, psicosis, demencia, vasculitis del SNC, encefalitis.
• Necesidad de O2 suplementario en reposo para mantener SaO2>92%
• Terapia inmunosupresora crónica para indicaciones no relacionadas con la WM dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento, incluidos corticosteroides sistémicos 20 mg/día o más equivalente a prednisona
• Pacientes con afectación del SNC o enfermedad leptomeníngea conocida o sospechada (es decir, Síndrome de BingNeel) están excluidos debido a la preocupación por el riesgo potencialmente mayor de toxicidad neurológica con epcoritamab. Los pacientes con antecedentes de neoplasia maligna del SNC por otra neoplasia maligna deben haber completado la terapia dirigida al SNC y actualmente no deben tener evidencia de enfermedad.

• Se excluyen las mujeres embarazadas o en período de lactancia o los participantes que no estén dispuestos a cumplir con las pautas institucionales para una anticoncepción altamente efectiva durante la duración de la terapia. Esto se debe al riesgo desconocido pero potencial de efectos teratogénicos o abortivos, así como a la posibilidad de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre, ya que epcoritamab aún no se ha estudiado en esta población de pacientes. Se puede determinar que una mujer no está en edad fértil si cumple alguno de los siguientes criterios:

  • premenárquico
  • Posmenopáusica (>45 años de edad con amenorrea durante al menos 12 meses o cualquier edad con amenorrea durante al menos 6 meses y un nivel sérico de hormona folículo estimulante [FSH] >40 UI/L o mUI/mL)
  • Esterilización permanente (p. ej., oclusión de trompas bilateral [que incluye procedimientos de ligadura de trompas según las regulaciones locales], histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral) Nota: Si el potencial fértil cambia después del inicio del ensayo (p. ej., mujer que no es heterosexualmente activa se vuelve activa, la mujer premenárquica experimenta la menarquia) la mujer debe comenzar un método anticonceptivo altamente eficaz, como se describe en 3.1.13.
• Abuso actual conocido de alcohol o drogas, enfermedad psiquiátrica o situación social inestable que probablemente limite el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Historia de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a epcoritamab.
• Exposición a una vacuna viva o viva atenuada en un plazo de 4 semanas