Epcoritamab bei vorbehandeltem MW

Einschlusskriterien:

• Eine Diagnose eines lymphoplasmazytischen Lymphoms/WM, das CD20+ ist, durch Immunphänotyp oder Immunhistochemie, bestätigt durch Knochenmarkbiopsie/Aspirat (frisches oder archiviertes Gewebe akzeptabel) zum Zeitpunkt der letzten Progression. Alle Grade der CD20-Positivität werden akzeptiert.
• Serum-IgM-Spiegel > 2x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Erfüllung der Kriterien für den Beginn der Behandlung gemäß IWWM2-Kriterien [Kyle Semin Oncol 2002], einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Hyperviskositätssyndrom, periphere Neuropathie, Kälteagglutinin-Krankheit, Kryoglobulinämie, Amyloidose, Zytopenien aufgrund von Knochenmarkinfiltration, symptomatische oder voluminöse Lymphknoten, symptomatische Splenomegalie , konstitutionelle Symptome, die nicht durch andere Ursachen erklärt werden können, Anzeichen einer Organfunktionsstörung infolge von MW
• Mindestens eine vorherige Behandlungslinie, die entweder aufgrund einer Unverträglichkeit oder eines Fortschreitens der Krankheit abgebrochen wurde
• Frühere Therapien müssen einen Anti-CD20-Antikörper enthalten haben (z. B. Rituximab) und ein BTK-Inhibitor (z. B. Ibrutinib, Zanubrutinib). Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die Ibrutinib und Rituximab in Kombination als Erstlinientherapie erhalten haben. BTKi sollte gestoppt werden, um eine Auswaschphase von mindestens 4 Halbwertszeiten vor Epcoritamab zu ermöglichen.
• Alter ≥18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus £ 2
• Lebenserwartung von mehr als 2 Jahren

• Die Teilnehmer müssen die folgenden Organ- und Markfunktionen erfüllen, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥1000 Zellen/mcl (G-CSF erlaubt)
  • absolute Lymphozytenzahl ≥200 Zellen/mcl
  • Blutplättchen ≥75.000 Zellen/mcl ODER ≥50.000 Zellen/mcl bei Vorliegen einer Knochenmarksbeteiligung oder Splenomegalie (Hinweis: Keine PLT-Transfusionen innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening)
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl (Transfusion erlaubt)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Bei Patienten mit vermuteter/bekannter Gilbert-Krankheit ist Gesamtbilirubin bis zum 3-fachen ULN zulässig, direktes Bilirubin muss jedoch ≤ 2 x ULN sein
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3× institutioneller ULN
  • Kreatinin ≤ institutioneller ULN ODER
  • Kreatinin-Clearance > 45 ml/min (nach Cockcroft-Gault-Schätzung oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance-Messung)
• Der Proband hat keine aktive (PCR-positive) Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV). Wenn Labornachweise für eine chronische Infektion mit Hepatitis B vorliegen, ist eine engmaschige Überwachung und prophylaktische Therapie erforderlich, wie in Abschnitt 5.4 beschrieben.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte bösartiger Erkrankungen sind teilnahmeberechtigt, wenn die gesamte Behandlung dieser bösartigen Erkrankung mindestens 2 Jahre vor der Registrierung abgeschlossen wurde, die Behandlung als „heilbar“ eingestuft wurde und keine Anzeichen einer Erkrankung vorliegen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode (wie von der EU Clinical Trial Facilitation Group definiert) zustimmen, die mit den örtlichen Vorschriften zur Verwendung von Verhütungsmethoden für Patienten, die an klinischen Studien teilnehmen, im Einklang steht:

  • Etablierte Anwendung oraler, injizierter oder implantierter kombinierter (Östradiol- und Progesteron-haltiger) hormoneller Empfängnisverhütung;
  • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS);
  • Sterilisation des männlichen Partners (der vasektomierte Partner sollte der einzige Partner für diesen Patienten sein)
  • Echte Abstinenz (sofern dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten im Einklang steht)
• Frauen müssen zustimmen, während der Studie und für 12 Monate nach Erhalt der letzten Epcoritamab-Dosis keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden. Männer dürfen während der Studie und 12 Monate nach Erhalt der letzten Epcoritamab-Dosis außerdem kein Sperma spenden.
• Ein Mann, der mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, muss der Anwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zustimmen (d. h. Verwendung von Kondomen) während der Studie und für 12 Monate nach Erhalt der letzten Dosis Epcoritamab.
• Patienten mit HIV können aufgenommen werden, wenn sie eine stabile antiretrovirale Therapie erhalten, eine nicht nachweisbare Viruslast haben und eine CD4-Zahl > 250 Zellen/mm3 haben.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, deren Krankheit sich in ein aggressives Lymphom verwandelt hat
• Teilnehmer mit symptomatischem oder vermutetem Hyperviskositätssyndrom oder IgM-Werten über 4000 mg/dl, die sich keiner Plasmapherese unterziehen können, um das Risiko eines IgM-Schubs zu verringern. Teilnehmer, die sich einer Plasmapherese unterziehen können, sind teilnahmeberechtigt, solange sie sich dem Verfahren vor der ersten Behandlungsdosis unterziehen.
• Teilnehmer, die ein anderes Prüfpräparat erhalten
• Auswaschen aus der vorherigen Therapie: BTKi: nicht weniger als 5 Halbwertszeiten vor Epcoritamab, um einen BTKi-Rebound zu verhindern, und Rituximab: nicht weniger als 4 Wochen (28 Tage) nach der letzten Dosis.
• Teilnehmer, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie
• Unkontrollierte interkurrente aktive Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt oder intravenöse antimikrobielle Wirkstoffe innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn erfordert
• Unkontrollierte zugrunde liegende Herzerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Herzinsuffizienz Grad III oder IV (nach NYHA) oder EF < 45 %, instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt < 6 Monate, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
• Vorgeschichte unkontrollierter neurologischer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Anfallsleiden, Schlaganfall, Psychose, Demenz, ZNS-Vaskulitis, Enzephalitis
• Bedarf an zusätzlichem O2 im Ruhezustand, um einen SaO2-Wert von >92 % aufrechtzuerhalten
• Chronische immunsuppressive Therapie für nicht-WM-bezogene Indikationen innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide 20 mg/Tag oder mehr Prednison-Äquivalent
• Patienten mit bekannter oder vermuteter ZNS-Beteiligung oder leptomeningealer Erkrankung (d. h. BingNeel-Syndrom) sind ausgeschlossen, da Bedenken hinsichtlich eines möglicherweise erhöhten Risikos einer neurologischen Toxizität bei Epcoritamab bestehen. Patienten mit einer ZNS-Malignität in der Vorgeschichte aufgrund einer separaten Malignität müssen eine ZNS-gesteuerte Therapie abgeschlossen haben und dürfen derzeit keine Anzeichen einer Erkrankung aufweisen

• Von der Teilnahme ausgeschlossen sind schwangere oder stillende Frauen sowie Teilnehmerinnen, die sich für die Dauer der Therapie nicht an institutionelle Richtlinien zur hochwirksamen Empfängnisverhütung halten wollen. Dies liegt an dem unbekannten, aber potenziellen Risiko teratogener oder abtreibender Wirkungen sowie an der Möglichkeit unerwünschter Ereignisse bei gestillten Säuglingen als Folge der Behandlung der Mutter, da Epcoritamab bei dieser Patientengruppe noch nicht untersucht wurde. Bei einer Frau kann festgestellt werden, dass sie nicht gebärfähig ist, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllt:

  • Prämenarchal
  • Postmenopausal (> 45 Jahre alt mit Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten oder jedes Alter mit Amenorrhoe seit mindestens 6 Monaten und einem Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 40 IU/L oder mIU/ml)
  • Dauerhaft sterilisiert (z. B. bilateraler Tubenverschluss [einschließlich Tubenligaturverfahren gemäß den örtlichen Vorschriften], Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie) Hinweis: Wenn sich das gebärfähige Potenzial nach Beginn der Studie ändert (z. B. bei einer Frau, die nicht heterosexuell aktiv ist). wird aktiv, die prämenarchale Frau erlebt die Menarche) muss eine Frau mit einer hochwirksamen Methode der Empfängnisverhütung beginnen, wie unter 3.1.13 beschrieben.
• Bekannter aktueller Alkohol- oder Drogenmissbrauch, eine psychiatrische Erkrankung oder eine instabile soziale Situation, die die Einhaltung der Studienanforderungen wahrscheinlich einschränken wird
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Epcoritamab zurückzuführen sind
• Exposition gegenüber einem Lebendimpfstoff oder einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen