Epkoritamab w wcześniej leczonym WM

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie chłoniaka limfoplazmocytowego/WM CD20+ metodą immunofenotypową lub immunohistochemiczną potwierdzoną biopsją/aspiratem szpiku kostnego (dopuszczalna jest świeża lub archiwalna tkanka) w momencie ostatniej progresji. Akceptowane będą wszystkie stopnie dodatniości CD20.
• Poziom IgM w surowicy >2x górna granica normy (GGN)
• Spełnienie kryteriów rozpoczęcia leczenia według kryteriów IWWM2 [Kyle Semin Oncol 2002], w tym między innymi zespół nadmiernej lepkości, neuropatia obwodowa, choroba zimnych aglutynin, krioglobulinemia, amyloidoza, cytopenie spowodowane naciekiem szpiku kostnego, objawowe lub powiększone węzły chłonne, objawowa splenomegalia objawy ogólnoustrojowe nie wyjaśnione innymi przyczynami, oznaki dysfunkcji narządów wtórnej do WM
• Co najmniej jedna wcześniejsza linia leczenia, która została przerwana z powodu nietolerancji lub postępu choroby
• Wcześniejsze terapie musiały obejmować przeciwciała anty-CD20 (np. rytuksymab) i inhibitor BTK (np. ibrutynib, zanubrutynib). Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali ibrutynib i rytuksymab w skojarzeniu jako terapię pierwszego rzutu. Należy przerwać podawanie BTKi, aby umożliwić okres wypłukiwania nie krótszy niż 4 okresy półtrwania przed podaniem epkoritamabu.
• Wiek ≥18 lat
• Stan sprawności ECOG 2 GBP
• Oczekiwana długość życia powyżej 2 lat

• Uczestnicy muszą spełniać następujące funkcje narządów i szpiku określone poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000 komórek/mcl (dozwolona G-CSF)
  • bezwzględna liczba limfocytów ≥200 komórek/mcl
  • liczba płytek krwi ≥75 000 komórek/mcl LUB ≥50 000 komórek/mcl w przypadku zajęcia szpiku kostnego lub powiększenia śledziony (Uwaga: brak transfuzji PLT w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym)
  • hemoglobina ≥ 8 g/dL (dozwolona transfuzja)
  • bilirubina całkowita ≤ 1,5 instytucjonalna górna granica normy (GGN). U pacjentów z podejrzeniem/znaną chorobą Gilberta dopuszczalne będzie stężenie bilirubiny całkowitej do 3 x GGN, ale bilirubina bezpośrednia musi wynosić ≤ 2 x GGN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3× ULN instytucji
  • kreatynina ≤ ULN OR instytucji
  • klirens kreatyniny >45 ml/min (wg szacunków Cockcrofta-Gaulta lub 24-godzinnego pomiaru klirensu kreatyniny)
• Podmiot nie jest zakażony aktywnym (dodatnim w badaniu PCR) wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Jeżeli badania laboratoryjne wskazują na przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, wymagane jest ścisłe monitorowanie i leczenie profilaktyczne zgodnie z opisem w punkcie 5.4.
• Uczestnicy, u których w przeszłości występował nowotwór złośliwy, będą kwalifikować się, jeśli całe leczenie tego nowotworu złośliwego zostało zakończone co najmniej 2 lata przed rejestracją, leczenie zostało uznane za „zamierzone wyleczenie” i nie ma dowodów na chorobę.
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń (zgodnie z definicją Grupy ds. ułatwiania badań klinicznych UE) zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi stosowania metod kontroli urodzeń u pacjentek uczestniczących w badaniach klinicznych:

  • Ugruntowane stosowanie doustnej, wstrzykiwanej lub wszczepianej złożonej (zawierającej estradiol i progesteron) antykoncepcji hormonalnej;
  • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS);
  • Sterylizacja partnera płci męskiej (partner poddany wazektomii powinien być jedynym partnerem pacjenta)
  • Prawdziwa abstynencja (jeśli jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym trybem życia pacjenta)
• Kobiety muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) do celów wspomaganego rozrodu w trakcie badania i przez 12 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki epkoritamabu. Mężczyznom nie wolno także oddawać nasienia w trakcie badania i przez 12 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki epkoritamabu.
• Mężczyzna podejmujący stosunek seksualny z kobietą w wieku rozrodczym musi zgodzić się na stosowanie barierowej metody antykoncepcji (tj. stosowania prezerwatywy) w trakcie badania i przez 12 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki epkoritamabu.
• Do badania można włączyć pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy otrzymują stabilną terapię przeciwretrowirusową, mają niewykrywalne miano wirusa i liczbę komórek CD4 > 250 komórek/mm3.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, u których choroba przekształciła się w agresywnego chłoniaka
• Uczestnicy z objawowym lub podejrzewanym zespołem nadmiernej lepkości lub poziomem IgM większym niż 4000 mg/dl, którzy nie mogą poddać się plazmaferezie w celu zmniejszenia ryzyka zaostrzenia IgM. Uczestnicy, którzy mogą poddać się plazmaferezie, będą się kwalifikować, jeśli przejdą zabieg przed pierwszą dawką terapeutyczną.
• Uczestnicy, którzy otrzymują inny środek badany
• Wymywanie z wcześniejszej terapii: BTKi: nie mniej niż 5 okresów półtrwania przed epkoritamabem w celu zapobiegania nawrotowi BTKi i rytuksymab: nie mniej niż 4 tygodnie (28 dni) od ostatniej dawki.
• Uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. mają toksyczność resztkową > stopnia 1), z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej
• Niekontrolowane współistniejące aktywne zakażenie wymagające hospitalizacji lub dożylnego podania środków przeciwdrobnoustrojowych w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia
• Niekontrolowane podstawowe choroby serca, w tym między innymi: zastoinowa niewydolność serca stopnia III lub IV (według NYHA) lub EF < 45%, niestabilna dławica piersiowa, ostry zawał mięśnia sercowego < 6 miesięcy, niekontrolowana arytmia serca
• Niekontrolowane schorzenia neurologiczne w wywiadzie, w tym między innymi: napady padaczkowe, udar, psychoza, demencja, zapalenie naczyń OUN, zapalenie mózgu
• Potrzeba dodatkowego O2 w spoczynku, aby utrzymać SaO2> 92%
• Przewlekła terapia immunosupresyjna ze wskazań niezwiązanych z WM w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia, w tym kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo w dawce 20 mg/dobę lub większej w postaci prednizonu
• Pacjenci ze stwierdzonym lub podejrzewanym zajęciem OUN lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych (tj. zespół BingNeela) zostały wykluczone ze względu na ryzyko potencjalnego zwiększonego ryzyka toksyczności neurologicznej epkoritamabu. Pacjenci, u których w przeszłości występował nowotwór złośliwy OUN z innego nowotworu, musieli ukończyć terapię ukierunkowaną na OUN i obecnie nie mogą mieć objawów choroby

• Z badania wyklucza się kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz uczestniczki, które nie chcą przestrzegać instytucjonalnych wytycznych dotyczących wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały czas trwania terapii. Wynika to z nieznanego, ale potencjalnego ryzyka działania teratogennego lub poronnego, a także możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt w następstwie leczenia matki, ponieważ epkoritamab nie był jeszcze badany w tej populacji pacjentów. Można uznać, że kobieta nie jest w stanie zajść w ciążę, jeśli spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

  • Przedmiesiączkowy
  • Okres pomenopauzalny (wiek > 45 lat z brakiem miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy lub w dowolnym wieku z brakiem miesiączki przez co najmniej 6 miesięcy i stężenie hormonu folikulotropowego [FSH] w surowicy > 40 IU/L lub mIU/ml)
  • Trwale sterylizowane (np. obustronne okluzja jajowodów [co obejmuje procedury podwiązania jajowodów zgodnie z lokalnymi przepisami], histerektomia, obustronna salpingektomia, obustronne wycięcie jajowodów) Uwaga: Jeśli potencjał rozrodczy zmieni się po rozpoczęciu badania (np. kobieta, która nie jest aktywna heteroseksualnie) staje się aktywna, kobieta przed miesiączką doświadcza pierwszej miesiączki), kobieta musi rozpocząć stosowanie wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń, jak opisano w punkcie 3.1.13.
• Znane aktualne nadużywanie alkoholu lub narkotyków, choroba psychiczna lub niestabilna sytuacja społeczna, która może ograniczyć zgodność z wymogami badania
• Historia reakcji alergicznych na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do epkoritamabu
• Ekspozycja na żywą lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni