Epcoritamab nella WM precedentemente trattata

Criterio di inclusione:

• Una diagnosi di linfoma linfoplasmocitico/WM CD20+ mediante immunofenotipo o immunoistochimica confermata da biopsia/aspirato del midollo osseo (tessuto fresco o d'archivio accettabile) al momento della progressione più recente. Saranno accettati tutti i gradi di positività al CD20.
• Livello di IgM nel siero >2 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Soddisfazione dei criteri per l'inizio del trattamento secondo i criteri IWWM2 [Kyle Semin Oncol 2002], inclusi ma non limitati a sindrome da iperviscosità, neuropatia periferica, malattia da agglutinine fredde, crioglobulinemia, amiloidosi, citopenie dovute a infiltrazione del midollo osseo, linfonodi sintomatici o voluminosi, splenomegalia sintomatica , sintomi costituzionali non altrimenti spiegati da altre cause, segni di disfunzione d'organo secondaria alla WM
• Almeno una precedente linea di trattamento che è stata interrotta a causa di intolleranza o progressione della malattia
• Le terapie precedenti devono aver incluso un anticorpo anti-CD20 (ad es. rituximab) e un inibitore della BTK (ad es. ibrutinib, zanubrutinib). Saranno idonei i pazienti che hanno ricevuto ibrutinib e rituximab in combinazione come terapia di prima linea. BTKi deve essere interrotto per consentire un periodo di washout non inferiore a 4 emivite prima di epcoritamab.
• Età ≥18 anni
• Stato di prestazione ECOG £ 2
• Aspettativa di vita superiore a 2 anni

• I partecipanti devono soddisfare la seguente funzione di organi e midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥1000 cellule/mcl (G-CSF consentito)
  • conta linfocitaria assoluta ≥200 cellule/mcl
  • piastrine ≥75.000 cellule/mcl OPPURE ≥50.000 cellule/mcl in presenza di coinvolgimento del midollo osseo o splenomegalia (Nota: nessuna trasfusione di PLT entro 7 giorni prima dello screening)
  • emoglobina ≥ 8 g/dL (trasfusione consentita)
  • bilirubina totale ≤ 1,5 limite superiore normale istituzionale (ULN). Nei pazienti con malattia di Gilbert sospetta/conosciuta sarà consentita una bilirubina totale fino a 3 volte l'ULN, ma la bilirubina diretta deve essere ≤ 2 volte l'ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3× ULN istituzionale
  • creatinina ≤ ULN istituzionale OR
  • Clearance della creatinina >45 ml/min (secondo la stima di Cockcroft-Gault o la misurazione della clearance della creatinina nelle 24 ore)
• Il soggetto non ha un'infezione attiva (PCR-positiva) da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV). Se si riscontra evidenza di laboratorio di un'infezione cronica da epatite B, sono necessari un attento monitoraggio e una terapia profilattica come descritto nella Sezione 5.4.
• I partecipanti con una storia di precedente tumore maligno saranno idonei se tutto il trattamento di tale tumore maligno è stato completato almeno 2 anni prima della registrazione, il trattamento è stato considerato "curabile" e non vi sono prove di malattia.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

• Le donne in età fertile devono accettare di praticare un metodo contraccettivo altamente efficace (come definito dal Clinical Trial Facilitation Group dell'UE) in linea con le normative locali relative all'uso di metodi contraccettivi per i pazienti che partecipano a studi clinici:

  • Uso consolidato di contraccettivi ormonali combinati orali, iniettati o impiantati (contenenti estradiolo e progesterone);
  • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS);
  • Sterilizzazione del partner maschile (il partner vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente)
  • Astinenza vera (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente)
• Le donne devono accettare di non donare ovociti (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita durante lo studio e per 12 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di epcoritamab. Inoltre, gli uomini non devono donare lo sperma durante lo studio e per 12 mesi dopo aver ricevuto l’ultima dose di epcoritamab.
• Un uomo sessualmente attivo con una donna in età fertile deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad es. uso del preservativo) durante lo studio e per 12 mesi dopo aver ricevuto l’ultima dose di epcoritamab.
• I pazienti con HIV possono essere arruolati se sono in terapia antiretrovirale stabile, hanno una carica virale non rilevabile e una conta dei CD4 > 250 cellule/mm3.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti che hanno una malattia che si è trasformata in linfoma aggressivo
• Partecipanti con sindrome da iperviscosità sintomatica o sospetta o livelli di IgM superiori a 4000 mg/dL che non sono in grado di sottoporsi a plasmaferesi per ridurre il rischio di una riacutizzazione delle IgM. I partecipanti che possono sottoporsi alla plasmaferesi saranno idonei purché si sottopongano alla procedura prima della prima dose di trattamento.
• Partecipanti che ricevono qualsiasi altro agente sperimentale
• Washout dalla terapia precedente: BTKi: non meno di 5 emivite prima di epcoritamab per prevenire il rimbalzo di BTKi e rituximab: non meno di 4 settimane (28 giorni) dall'ultima dose.
• Partecipanti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (cioè con tossicità residua> Grado 1) ad eccezione di alopecia e neuropatia periferica
• Infezione attiva intercorrente non controllata che richiede ospedalizzazione o somministrazione di agenti antimicrobici per via endovenosa entro 4 settimane dall'inizio del trattamento
• Condizioni cardiache sottostanti non controllate incluse ma non limitate a: insufficienza cardiaca congestizia di grado III o IV (secondo NYHA) o EF < 45%, angina pectoris instabile, infarto miocardico acuto < 6 mesi, aritmia cardiaca non controllata
• Storia di condizioni neurologiche incontrollate incluse ma non limitate a: disturbi convulsivi, ictus, psicosi, demenza, vasculite del sistema nervoso centrale, encefalite
• Necessità di O2 supplementare a riposo per mantenere la SaO2>92%
• Terapia immunosoppressiva cronica per indicazioni non correlate alla WM entro 28 giorni dall'inizio del trattamento, inclusi corticosteroidi sistemici pari o superiori a 20 mg/die di prednisone equivalente
• Pazienti con coinvolgimento noto o sospetto del sistema nervoso centrale o malattia leptomeningea (ad es. Sindrome di BingNeel) sono stati esclusi data la preoccupazione per il rischio potenzialmente aumentato di tossicità neurologica con epcoritamab. I pazienti con storia di tumore maligno del SNC derivante da tumore maligno separato devono aver completato la terapia diretta al SNC e non devono attualmente avere evidenza di malattia

• Sono escluse le donne incinte o che allattano o i partecipanti che non desiderano aderire alle linee guida istituzionali per una contraccezione altamente efficace per tutta la durata della terapia. Ciò è dovuto al rischio sconosciuto ma potenziale di effetti teratogeni o abortivi, nonché al rischio potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre, poiché epcoritamab non è stato ancora studiato in questa popolazione di pazienti. Si può stabilire che una donna non è potenzialmente fertile se soddisfa uno dei seguenti criteri:

  • Premenarcale
  • Postmenopausa (età superiore a 45 anni con amenorrea da almeno 12 mesi o qualsiasi età con amenorrea da almeno 6 mesi e livello sierico di ormone follicolo stimolante [FSH] > 40 UI/L o mIU/mL)
  • Sterilizzazione permanente (ad es. occlusione tubarica bilaterale [che include procedure di legatura delle tube in conformità con le normative locali], isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale) Nota: se il potenziale fertile cambia dopo l'inizio dello studio (ad es., donna che non è eterosessuale attiva diventa attivo, la donna premenchiale sperimenta il menarca) una donna deve iniziare un metodo contraccettivo altamente efficace, come descritto al punto 3.1.13.
• Noto attuale abuso di alcol o droghe, malattie psichiatriche o situazione sociale instabile che potrebbe limitare la conformità ai requisiti dello studio
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a epcoritamab
• Esposizione a un vaccino vivo o vivo attenuato entro 4 settimane