UB-VV400 в сочетании с рапамицином при рецидивирующих или рефрактерных В-клеточных злокачественных новообразованиях

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
2. Предоставить добровольное письменное информированное согласие.
3. Рецидивирующее/рефрактерное заболевание у субъектов, которые либо не подвергались воздействию CAR T, либо подвергались воздействию CAR T.
4. Измеримое заболевание согласно критериям Лугано 2014 г.
5. Серьезных сопутствующих заболеваний и активных/неконтролируемых инфекций нет.
6. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
7. Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 40%.
8. Функция легких: пульсоксиметрия ≥ 90% на воздухе помещения в состоянии покоя.
9. Функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 × верхняя граница нормы с учетом возраста (ВГН) или клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин.
10. Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥ 0,2×10^9/л.
11. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН, аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН, И общий билирубин < 1,5 × ВГН.
12. Отсутствие продолжающихся коагулопатий, требующих периодической замены факторов свертывания (например, свежезамороженной плазмы, криопреципитата).

13. Женщины детородного возраста должны:

    1. Подтвердить 2 отрицательных теста на беременность (один отрицательный результат на бета-хорионический гонадотропин человека в сыворотке [β-ХГЧ] при скрининге и еще один в течение 48 часов до лечения UB-VV400).
    2. Примите на себя «истинное воздержание» от гетеросексуальных контактов или согласитесь использовать и соблюдать высокоэффективную непрерывную контрацепцию в течение 12 месяцев после приема UB-VV400.
    3. Воздержитесь от грудного вскармливания в течение 12 месяцев после применения UB-VV400.
14. Мужчины, имеющие партнеров детородного возраста, должны взять на себя обязательство «истинного воздержания» от гетеросексуальных контактов или согласиться использовать высокоэффективную форму контрацепции во время гетеросексуального контакта с беременной женщиной или любым лицом детородного возраста в течение 12 месяцев после введения UB-VV400, независимо от перенесенная вазэктомия.
15. Субъекты должны согласиться не сдавать кровь, органы, сперму/сперму и/или яйцеклетки для использования в течение как минимум 1 года после лечения UB-VV400 отдельно или в сочетании с рапамицином. Недостаточно данных, чтобы определить период времени, достаточный для того, чтобы дать рекомендации о том, когда безопасно донорство какой-либо ткани; поэтому субъекты не должны жертвовать какие-либо ткани после введения UB-VV400.

Критерии исключения:

1. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
2. Субъекты с текущим изолированным поражением опухоли центральной нервной системы (ЦНС).
3. Субъекты с предшествующим злокачественным новообразованием, клиническое течение или лечение которых могут потенциально повлиять на оценку безопасности и/или эффективности клинического исследования.
4. Предыдущее лечение любым из следующих методов: аллогенная трансплантация костного мозга, генная терапия или перенос адоптивных клеток любого типа, за исключением терапии CAR Т-клетками.
5. Лечение предшествующей терапией, направленной на CD22, за исключением UB-VV400.
6. История или активный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
7. Активный гепатит B (HepB) или гепатит C (HepC).
8. Для субъектов, получающих рапамицин: а. История ангионевротического отека; б. Пневмонит (3 степени и выше).
9. Текущая токсичность степени > 2 от последней линии противораковой терапии.

10. Использование следующего:

    1. Терапевтические системные дозы кортикостероидов (определяемые как эквивалент преднизолона > 20 мг) в течение 72 часов перед приемом UB-VV400.
    2. Одобренная таргетная терапия:

    я. Малые молекулы: в течение 3 периодов полураспада перед применением UB-VV400 (см. вкладыш в упаковку). ii. Антитела: в течение 14 дней до приема UB-VV400. iii. CAR T-терапия: в течение 28 дней перед приемом UB-VV400. в. Трансплантация аутологичных стволовых клеток в течение 28 дней перед введением дозы UB-VV400. д. Цитотоксическая химиотерапия (например, алкилаторы, антрациклины) в течение 14 дней перед приемом UB-VV400.

    е. Любой экспериментальный агент (т. е. не одобренный по заболеванию/показанию или не соответствующий принятым консенсусным рекомендациям) в течение 4 недель до приема UB-VV400, если не было документально подтверждено прогрессирование и не прошло как минимум 3 периода полураспада.

    ф. Любой иммуносупрессорный агент в течение 28 дней перед приемом UB-VV400 (например, такролимус, микофенолата мофетил, иммунодепрессивные антитела, такие как фактор некроза опухоли [TNF]/IL-6).

    г. Облучение в течение 4 недель перед введением дозы UB-VV400 (паллиативное облучение симптоматических поражений допускается, если остается хотя бы одно дополнительное, необлученное, измеримое поражение для оценки ответа).

    час Профилактическое лечение пероральными антиретровирусными препаратами короткого действия в течение 7 дней до введения UB-VV400. Антиретровирусная профилактика длительного действия не допускается в течение 2 лет после лечения UB-VV400.

11. Аллергия на рапамицин или вспомогательные препараты, необходимые для лечения токсичности CAR Т-клеток (например, тоцилизумаб).
12. Системные аутоиммунные заболевания или иммунодефицитные заболевания (за исключением хорошо контролируемого диабета I типа с уровнем гемоглобина A1C [HbA1c] менее 8% или хорошо контролируемого заболевания щитовидной железы по оценке лечащего врача).
13. Текущие заболевания ЦНС (например, судорожное расстройство, тремор, сосудистое заболевание головного мозга в анамнезе [ЦВА]/рецидивирующая транзиторная ишемическая атака [ТИА]), которые не позволяют оценить синдром нейротоксичности, связанной с иммунными эффекторными клетками (ICANS).
14. Наличие неконтролируемой стенокардии или другого острого неконтролируемого заболевания сердца. Инфаркт миокарда в течение предшествующих 6 мес. Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA) Класс III или IV. Любое из следующих состояний в анамнезе: обморок сердечно-сосудистой этиологии, желудочковая аритмия патологического происхождения (включая, помимо прочего, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков) или внезапную остановку сердца.
15. Активно получает лечение в других интервенционных клинических исследованиях. Примечание: продолжение наблюдения за предыдущими исследованиями разрешено для определения выживаемости, но никакие дальнейшие исследовательские агенты или оценки не допускаются.