Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Использование мультиомики для определения механизмов обострения хронической обструктивной болезни легких, вызванных риновирусом, для разработки новых методов лечения и терапевтических мишеней (MRVCOPD)

13 апреля 2026 г. обновлено: Imperial College London

Целью данного исследования является изучение обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), вызванной вирусом простуды, называемого риновирусом, для выявления новых методов лечения. Устряния-это вспышки респираторных симптомов, которые являются основной причиной плохого здоровья у людей с ХОБЛ и чаще всего вызваны вирусами.

Основные вопросы, направленные на исследование, - это:

  • Какие процессы в организме происходят в ответ на риновирусную инфекцию, и различия между людьми с ХОБЛ и здоровыми добровольцами объясняют, почему у людей с ХОБЛ развивается более тяжелые заболевания и обострения?
  • Можно ли определить методы лечения, которые нацелены на эти процессы, чтобы уменьшить тяжесть и частоту обострений у людей с ХОБЛ?

Исследование будет сравнивать подходящих участников с ХОБЛ с здоровыми добровольцами и будет включать намеренное заражение каждого участника риновирусом в контролируемой среде. Они пройдут базовые исследования до инфекции, включая первую бронхоскопию. Постфекция каждый участник пройдет ряд тестов, включая вторую бронхоскопию, чтобы сравнить, как процессы в организме, и особенно легкие, различаются между людьми, которые занимаются и не имеют ХОБЛ.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Обоснование изучения:

Исследователи стремятся понять биологические механизмы, которые лежат в основе обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) для определения открытия новых методов лечения.

ХОБЛ является 4 -й по значимости причиной смерти во всем мире, что приведет к 3,5 миллионам смерти в 2021 году. Острые обострения ХОБЛ (AECOPD) включают внезапные вспышки симптомов, обычно вызванные вирусными инфекциями, и являются основной причиной заболеваемости ХОБЛ, смертности и затрат на здравоохранение. Разработка новых методов лечения для AECOPD требует лучшего понимания процессов, происходящих в легких, до и во время обострения. Естественно, occeurning AeCOPD сложны для изучения таким образом, чтобы обеспечить надежное измерение механизмов заболевания, а повторная выборка легких может быть нецелесообразной и потенциально опасной.

Поэтому исследователи разработали экспериментальную модель AECOPD в риновирусе человека. Это включает в себя заражение участников вирусом простуды, называемого риновирусом (RV). Эти исследования показали, что RV вызывает обострения от легкой до умеренной у 95% субъектов ХОБЛ, что можно контролировать смешанные факторы для проведения надежных измерений, и что повторное отбор проб легких и дыхательных путей может безопасно и легко выполняться в контролируемой исследовательской среде.

Следователи будут сравнивать людей, которые имеют ХОБЛ с людьми, у которых нет ХОБЛ, включая курильщиков и некурящих, чтобы определить процессы, важные для ХОБЛ. Исследователи будут измерять ряд клинических и научных результатов, используя передовые методы «мультиомики» для понимания механизмов в RV-индуцированном AECOPD до такой степени, что раньше не было достигнуто.

Важная информация, которую генерирует это исследование, будет использоваться для выявления новых методов лечения, чтобы уменьшить частоту и тяжесть AECOPD. Данные будут предоставлены общедоступными для других для использования и анализа, и будут интегрированы с другими базами данных, чтобы максимизировать научное преимущество, которое получено из вклада наших участников в проект.

Конец исследования:

Последующий период 42 дня

Учебные центры:

Будет 1 учебный центр: Императорский колледж здравоохранения NHS Trust

Учебное вмешательство:

Все участники будут инокулированы внутринально с риновирусом-А16

Изучить размер выборки:

25 участников с легким/умеренным ХОБЛ, 13 контроля курения, 12 контролей, не являющихся курением.

Процедуры изучения

  • Посещение скрининга: тесты на функции легких (FEV1, FVC и PEF), рост и вес/ИМТ, медицинская и хирургическая история, история наркотиков, тест на беременность для женщин с детородным потенциалом, образцы крови.
  • Исходное посещение: исходные анкеты, начало ежедневной дневниковой карты, анализы крови (в том числе для гематологии, биохимии и коагуляции), жизненно важные признаки, физическое обследование, нососорбция, носовая лаваж, носовая и ротошковая тампон Осциллометрия и тестирование уколов кожи.
  • Базовая бронхоскопия: бронхоскопия, включая бронхосорбцию, бронхиоалвеолярное лаваж, бронхиальные чистки и бронхиальные биопсии.
  • День посещения 0: Вирусное инокуляция Посещение: жизненно важные знаки, физическое обследование, тесты функции легких (FEV1, FVC, PEF), осциллометрия дыхательных путей, фено, нососорбция, носовые и ротофарингеальные мазы
  • Посетите день 1: жизненно важные признаки, физическое обследование, тесты функции легких (FEV1, FVC, PEF), нососорбция, носовые и ротоглоточные мазки, носовой лаваж, отбор проб крови, сбор мощности, сбор мочи
  • День посещения 2: жизненно важные признаки, физическое обследование, тесты функции легких (FEV1, FVC, PEF), нососорбция, носовые и ротоглоточные мазки, носовой лаваж, сбор мочи.
  • День посещения 3: жизненно важные признаки, физическое обследование, тесты функции легких (FEV1, FVC, PEF), осциллометрия дыхательных путей, фено, нососорбция, носовые и ротогловые мазки, носовое лаваж, отбор проб крови, сбор мокроты, сбор мочи.
  • День посещения 4: жизненно важные признаки, физическое обследование, тесты функции легких (FEV1, FVC, PEF), нососорбция, носовые и ротоглоточные мазки, носовой лаваж, сбор мочи.
  • День посещения 5: жизненно важные признаки, физическое обследование, тесты функции легких (FEV1, FVC, PEF), осциллометрия дыхательных путей, фено, нососорбция, носовые и ротоглоточные мазки, носовое лаваж, отбор проб крови, сбор мокрота, сбор мочи.
  • Visit Day 7 and Bronchoscopy: Vital signs, physical examination, lung function tests (FEV1, FVC, PEF), airway oscillometry, FeNO, nasosorption, nasal and oropharyngeal swabs, nasal lavage, blood sampling, urine collection and bronchoscopy including bronchosorption, bronchioalveolar lavage, bronchial brushings and Бронхиальные биопсии
  • День посещения 9: жизненно важные знаки, физическое обследование, тесты функции легких (FEV1, FVC, PEF), осциллометрия дыхательных путей, фено, нососорбция, носовые и ротогловые мазки, носовое лаваж, отбор проб крови, сбор мокроты, сбор мочи.
  • День посещения 12: жизненно важные признаки, физическое обследование, тесты функции легких (FEV1, FVC, PEF), осциллометрия дыхательных путей, фено, нососорбция, носовые и ротогловые мазки, носовое лаваж, отбор проб крови, сбор мокроты, сбор мочи.
  • День посещения 15: жизненно важные знаки, физическое обследование, тесты функции легких (FEV1, FVC, PEF), осциллометрия дыхательных путей, фено, нососорбция, носовые и ротогловые мазки, носовое лаваж, отбор проб крови, сбор мокроты, сбор мочи.
  • День посещения 21: жизненно важные знаки, физическое обследование, тесты функции легких (FEV1, FVC, PEF), осциллометрия дыхательных путей, фено, нососорбция, носовые и ротогловые мазки, носовое лаваж, отбор проб крови, сбор мокроты.
  • День посещения 42: жизненно важные признаки, физическое обследование, тесты функции легких (FEV1, FVC, PEF), осциллометрия дыхательных путей, фено, нососорбция, носовые и ротоглоточные мазки, носовое лаваж, выборка крови, сбор мокроты. По завершении этого визита участник завершит исследование и больше не будет зачислен.

Тип исследования

Наблюдательный

Регистрация (Оцененный)

50

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Dominic P Wilkins, MBBS
  • Номер телефона: +44 20 7594 8495
  • Электронная почта: d.wilkins@imperial.ac.uk

Учебное резервное копирование контактов

  • Имя: Carmen Chan
  • Номер телефона: +447938737992
  • Электронная почта: kai-mun.chan@nhs.net

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Да

Метод выборки

Невероятностная выборка

Исследуемая популяция

Это исследование будет набирать участников, которые реагируют на рекламу или приглашения для участия в исследовании, которые соответствуют критериям приемлемости и которые готовы и способны принять участие в этом исследовании, которое включает в себя 15 посещений исследования в течение 7-10 недель.

Описание

Критерии включения для субъектов ХОБЛ

  • Мужской или женский секс
  • Возраст ≥40 лет и ≤75 лет на момент подписания формы согласия
  • История болезни или клинический диагноз ХОБЛ

  • Значительная история курения, определяемая как:

    • Кумулятивная история курения не менее 20 лет
    • Разрешено использовать в настоящее время или иметь историю использования электронных сигарет/вейпов

  • Критерии спирометрии ХОБЛ:

    • Пост бронходилатор FEV1 из <80% и ≥50% прогнозируется для возраста и высоты (эквивалентно уровне критериев золота 2 стадии 2 для «умеренной» тяжести Copd9)
    • Пост-бронходилятор FEV1/FVC Cation <0,7
    • Обратимость β-агониста: улучшение менее 12% прогнозировало FEV1 и менее 200 мл после 200 микрограммов сальбутамола или эквивалентного короткого действия агонистового бронходилятора бета-2.
  • История острых обострений ХОБЛ, определенная участником, отвечающим «да» на вопрос: «Сличим ли ваши симптомы ХОБЛ заметно, когда вы простудитесь?»
  • Клинически стабильный без обострений ХОБЛ в течение 8 недель до зачисления
  • Разрешено принимать короткие и бронходилаторы длительного действия, включая бета-агонисты и ингаляторы мускаринового антагониста

  • Критерии сопутствующей патологии:

    • Разрешено иметь прошлую историю болезни астмы, аллергического ринита и сезонного ринита, но в настоящее время не активен в течение 8 недель до регистрации
    • Отсутствие нынешнего или предыдущего анамнеза значительных респираторных заболеваний, кроме ХОБЛ, астмы и аллергического ринита
  • Разрешено иметь положительный кожный тест на атопию

Критерии включения для некуряющих контролей

  • Мужской или женский секс
  • Возраст ≥ 40 лет и ≤ 75 лет на момент подписания формы согласия
  • Нет истории или клинического диагноза ХОБЛ

  • Нет существенной истории курения, определяемой как:

    • Менее 5 упакованных годов совокупная история курения
    • Не курил и не использовал электронные сигареты/вейпы за последний 1 год

  • Управляет критериями спирометрии

    • FEV1 ≥80% прогнозируется на возраст и рост
    • Коэффициент FEV1/FVC ≥0,7

  • Критерии сопутствующей патологии:

    • Разрешено иметь прошлую историю болезни астмы, аллергического ринита и сезонного ринита, но в настоящее время не активно активно
    • Отсутствие нынешнего или предыдущего анамнеза значительных респираторных заболеваний, кроме астмы и аллергического ринита
  • Разрешено иметь положительный кожный тест на атопию.

Критерии включения для контроля курения

• идентично контрольным, не кучащим, за исключением истории курения:

  • Совокупная история курения не менее 20 лет.
  • Разрешено использовать в настоящее время или иметь историю использования электронных сигарет/вейпов

Критерии исключения:

  • Участники с другими причинами хронического ограничения воздушного потока, включая, помимо прочего:

    • Бронхиэктаз, включая муковисцидоз
    • Бронхиолит Облитереса
    • Карцинома бронха
    • Фиброз, такой как туберкулез (ТБ), идиопатический легочный фиброз

  • Наличие любого значительного системного заболевания, которое, по мнению исследователя, (а) сделает участие в исследовании чрезмерно рискованным или (б) значительно мешает измерению важных результатов.

    • Например, сердечно -сосудистые, желудочно -кишечные, печеночные, почечные, неврологические, опорно -двигательные, инфекционные, эндокринные, метаболические, гематологические, психические состояния.
  • Беременная, планируя забеременеть, проверять положительный результат на беременность на тестировании посещения скрининга, или уход за кормящим в течение 30 дней после лечения.
  • Лечение пероральным, вдыхаемым или носовым кортикостероидами в течение 8 недель до зачисления.
  • Лечение антибиотиками в 8 недель, предшествующих регистрации.
  • Лечение носовыми препаратами, анти-лекотриенами, антигистамином во время исследования.
  • Присутствие (на скрининге) сывороточного риновируса-А16 нейтрализующих антител в тире> 1: 2.

  • Люди с тесным контактом с группой пациентов с риском, в том числе:

    • Младенцы (менее 6 месяцев);
    • Чрезвычайно пожилые или немощные;
    • Беременные и/или кормящие женщины;
    • Пациенты с иммуносупрессией (например, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), реципиенты трансплантации на препаратах против отмены, пациенты, перенесшие химио- или иммунотерапию).
    • Другие факторы, которые, по мнению следователя, считаются риском.
  • Участие в других клинических исследованиях, которые, по мнению исследователя, будут (а) сделать участие в исследовании чрезмерно рискованным или (б) значительно мешать важным результатам, измеряемым в этих или других исследованиях, или (c) представляют неприемлемое бремя визита участнику.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

Когорты и вмешательства

Группа / когорта
Вмешательство/лечение
ХОБЛ -субъекты
Участники, которые соответствуют диагностическим критериям для ХОБЛ
Биологический: Риновирус-А16
Назальная инокуляция с дозой, эквивалентной 100 TCID50 инокулята риновируса-A16, будет введена всем участникам исследования
Управление некурящей
Участники, которые не соответствуют диагностическим критериям ХОБЛ, и у которых нет значительной истории курения
Биологический: Риновирус-А16
Назальная инокуляция с дозой, эквивалентной 100 TCID50 инокулята риновируса-A16, будет введена всем участникам исследования
Управление курения
Участники, которые не соответствуют критериям диагностики ХОБЛ и имеют значительную историю курения
Биологический: Риновирус-А16
Назальная инокуляция с дозой, эквивалентной 100 TCID50 инокулята риновируса-A16, будет введена всем участникам исследования

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Нижняя оценка симптомов дыхания (LRSS)
Временное ограничение: Участники будут записывать этот балл ежедневно, с даты базового посещения последнего дня их участия в исследовании (ожидается, что будет 42 день).
Участникам будет предложено записать свои более низкие оценки симптомов дыхательных путей ежедневно до и через 42 дня после вирусной инфекции риновирусом A-16. Участники будут оценить их одышку, хрип, кашель, качество мокрота и количество. Общий балл варьируется от 0-17, причем более высокие оценки указывают на более серьезные симптомы.
Участники будут записывать этот балл ежедневно, с даты базового посещения последнего дня их участия в исследовании (ожидается, что будет 42 день).

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Оценка симптомов верхнего дыхания (URSS)
Временное ограничение: Участники будут записывать этот балл ежедневно, с даты базового посещения последнего дня их участия в исследовании (ожидается, что будет 42 день).
Участникам будет предложено записать свои оценки симптомов верхних дыхательных путей ежедневно до и через 42 дня после вирусной инфекции риновирусом A-16. Участники будут оценить их симптомы кашля, чихания, насморк, заблокированного носа, головной боли, боли в горле, недомогания и лихорадки. Общий балл варьируется от 0-24, при этом более высокие оценки указывают на более серьезные симптомы.
Участники будут записывать этот балл ежедневно, с даты базового посещения последнего дня их участия в исследовании (ожидается, что будет 42 день).
Устрбии хронической легочной болезни-пациента сообщают о результатах (точный PRO)
Временное ограничение: Участники будут записывать этот балл ежедневно, с даты базового посещения последнего дня их участия в исследовании (ожидается, что будет 42 день).
Участникам будет предложено записывать оценки по симптомам, обычно испытываемым при обострениях ХОБЛа в день до и через 42 дня после вирусной инфекции риновирусом A-16. Участники будут оценить застой в груди, кашель, качество и количество слизи, дискомфорт в груди, стеснение в груди, общее дыхание, одышку, в то же время выполняя личную помощь, занятия в помещении и внешние поручения, усталость, сон и беспокойство. Общий балл варьируется от 0-100, при этом более высокие оценки указывают на более серьезные симптомы.
Участники будут записывать этот балл ежедневно, с даты базового посещения последнего дня их участия в исследовании (ожидается, что будет 42 день).
Объем принудительного выдоха за 1 секунду (FEV1)
Временное ограничение: FEV1 будет измерен на исходном уровне, в день 0 и каждый следующий посещение (дни 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 12, 15, 21 и 42).
Исследователи будут выполнять функцию легких/спирометрию на исходном уровне, непосредственно до прививки и при каждом клиническом посещении после прививки RV. Основной мерой функции легких будет принудительный объем выдоха за 1 секунду (FEV1), который является мерой большей проходимости дыхательных путей и нарушается при ХОБЛ и еще больше нарушена при обострении ХОБЛ.
FEV1 будет измерен на исходном уровне, в день 0 и каждый следующий посещение (дни 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 12, 15, 21 и 42).
Осциллометрия дыхательных путей
Временное ограничение: Исследователи измеряют осциллометрию дыхательных путей участников в начале исходного и клинического посещения дней 0, 3, 5, 9, 12, 15, 21, 42.
Осциллометрия дыхательных путей - это метод, используемый для измерения воздушного потока и проходимости дыхательных путей, и является более чувствительной мерой дисфункции небольших дыхательных путей, чем спирометрия и FEV1.
Исследователи измеряют осциллометрию дыхательных путей участников в начале исходного и клинического посещения дней 0, 3, 5, 9, 12, 15, 21, 42.
Дробный выдыхающий оксид азота (фено)
Временное ограничение: Исследователи измеряют фено участников на исходном уровне и при клинических визитах в дни 0, 3, 5, 9, 12, 15, 21, 42
Feno измеряет концентрацию оксида азота в выдыхающем дыхании от субъектов, что является показателем воспаления дыхательных путей.
Исследователи измеряют фено участников на исходном уровне и при клинических визитах в дни 0, 3, 5, 9, 12, 15, 21, 42
Вирусная нагрузка
Временное ограничение: Назальный лаваж и носовые мазки будут выполняться на исходном уровне и во всех посещениях после инокуляции. Мокрота будет собираться на исходном уровне и во время посещений в дни 0, 1, 3, 5, 9, 12, 15, 21 и 42. BAL будет приобретен с помощью бронхоскопии на исходном уровне и 7 -й день.
Исследователь измеряет нагрузку риновируса-A16 через количественную ПЦР в носовом лаваже, носовые мазки, мокроты и бронхоальвеолярного лаважа (BAL), полученного у участников.
Назальный лаваж и носовые мазки будут выполняться на исходном уровне и во всех посещениях после инокуляции. Мокрота будет собираться на исходном уровне и во время посещений в дни 0, 1, 3, 5, 9, 12, 15, 21 и 42. BAL будет приобретен с помощью бронхоскопии на исходном уровне и 7 -й день.
Клеточный интерферон ответ на риновирусную инфекцию
Временное ограничение: Исследования, проведенные на клетках, извлеченных в базовой (предварительной инокуляции) бронхоскопии.
Исследователи проведут лабораторную количественную оценку ответа интерферона иммунных и эпителиальных клеток на ответ риновируса in vivo.
Исследования, проведенные на клетках, извлеченных в базовой (предварительной инокуляции) бронхоскопии.
Иммунологический ответ на риновирусную инфекцию
Временное ограничение: Кровь будет взята в начале исследования и при посещении в день 0, 1, 3, 5, 7, 9, 12, 15, 21, 42. Насопорбция будет выполняться на исходном уровне и все посещения после инокуляции. Бронхиальная биопсия, бронхосорбция будет проходить через бронхоскопию на исходном уровне и 7 -й день.
Исследователи будут измерять количество воспалительных клеток в эпителии бронхиального эпителия и в периферической крови (через проточную цитометрию периферической крови и секвенирование одноклеточной РНК и пространственную транскриптомику бронхиальной биопсии), а также в экспрессии алморфинов и цитокинов на эпоале-бронхах (через протеомический анализ.
Кровь будет взята в начале исследования и при посещении в день 0, 1, 3, 5, 7, 9, 12, 15, 21, 42. Насопорбция будет выполняться на исходном уровне и все посещения после инокуляции. Бронхиальная биопсия, бронхосорбция будет проходить через бронхоскопию на исходном уровне и 7 -й день.
Оценка респираторного микробиома
Временное ограничение: Мокрота будет собираться на исходном уровне и во время посещений в дни 0, 1, 3, 5, 9, 12, 15, 21 и 42. BAL будет приобретен с помощью бронхоскопии на исходном уровне и 7 -й день.
Микробная культура и детальная оценка микробиомов образцов мокроты и образцов бронхоальвеолярного лаважа.
Мокрота будет собираться на исходном уровне и во время посещений в дни 0, 1, 3, 5, 9, 12, 15, 21 и 42. BAL будет приобретен с помощью бронхоскопии на исходном уровне и 7 -й день.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Imperial College London

Соавторы

Imperial College Healthcare NHS Trust

Следователи

  • Главный следователь: Sebastian L Johnston, Imperial College London

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

8 октября 2025 г.

Первичное завершение (Оцененный)

31 марта 2027 г.

Завершение исследования (Оцененный)

31 марта 2027 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

11 июля 2025 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

1 августа 2025 г.

Первый опубликованный (Действительный)

8 августа 2025 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

14 апреля 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

13 апреля 2026 г.

Последняя проверка

1 апреля 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 172255
  • MR/Z504531/1 (Другой номер гранта/финансирования: UKRI Medical Research Council)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕ РЕШЕНО

Описание плана IPD

Мы можем поделиться результатами этого исследования с анонимными базами данных, например, атласом клеток легких человека, в результате чего ценные данные, которые наши участники щедро предоставили, могут привести к максимальному научному усилению. Однако, если это происходит, то данные будут тщательно анонимны и рассмотрены, чтобы убедиться, что они не содержат лично идентифицируемых данных, чтобы наши участники сохраняли самую строгую конфиденциальность и конфиденциальность.

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться