Гипофракционная лучевая терапия в комбинации с B7-H3-CAR T-клетками для педиатрических пациентов с рецидивирующими/рефрактерными саркомами

Критерии включения

• для производства Т-клеток может использоваться ранее собранный аутологичный лейкаферезный продукт

Критерии приемлемости для сбора и производства

• Возраст ≤ 21 года

• B7-H3+ саркома; экспрессия B7-H3 будет оцениваться стандартной иммуногистохимией (ИГХ) с использованием любой ранее полученной биопсии; опухоль считается B7-H3-положительной при показателе H-score больше или равном 100

  • Остеосаркома

  • Саркома Юинга
  • Рабдомиосаркома Нерабдомиосаркома мягких тканей
• Подтверждение рецидива (рак, который полностью ответил [т.е. отсутствие признаков заболевания при стандартных методах визуализации] на терапию первой линии, но рецидивировал в первый или последующий раз); или рефрактерного заболевания (рак, который не отвечает полностью на лечение; может быть резистентным изначально или стать резистентным во время лечения) после стандартной терапии первой линии

• Оцениваемое заболевание с наличием хотя бы одного очага, поддающегося гипофракционированной лучевой терапии

  • Для когорты расширения дозы: участники также должны иметь дополнительное оцениваемое заболевание за пределами запланированного поля облучения
• Расчетная продолжительность жизни > 12 недель

• Индекс эффективности по Карновскому или Лански (в зависимости от возраста) ≥ 60

  • Участники с ограничениями подвижности из-за предшествующего хирургического вмешательства (например, ампутации), но передвигающиеся в инвалидной коляске или с другими вспомогательными устройствами, будут считаться амбулаторными для целей определения индекса эффективности

• Для женщин детородного возраста:

  • Не беременные с отрицательным тестом на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до включения

  • Не кормящие грудью с намерением кормить

• Участники должны быть пригодны для проведения аутологического афереза или иметь доступный ранее собранный аутологический аферезный продукт

Критерии приемлемости для лечения

• Возраст ≤ 21 года на момент производства
• B7-H3+ саркома
• Подтверждение рецидива или рефрактерного заболевания после стандартной терапии первой линии

• Оцениваемое заболевание с наличием хотя бы одного очага, поддающегося гипофракционированной лучевой терапии

  • Для когорты расширения дозы: участники также должны иметь дополнительное оцениваемое заболевание за пределами запланированного поля облучения

• Расчетная продолжительность жизни > 8 недель
• Индекс эффективности по Карновскому или Лански (в зависимости от возраста) ≥ 60 • Участники с ограничениями подвижности из-за предшествующего хирургического вмешательства (например, ампутации), но передвигающиеся в инвалидной коляске или с другими вспомогательными устройствами, будут считаться амбулаторными для целей определения индекса эффективности.
• Адекватная функция сердца, определяемая по эхокардиограмме с фракцией выброса левого желудочка ≥ 50%
• Адекватная функция почек, как определено в Таблице 1:

Таблица 1. Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) Возраст Мужской Женский

1. до < 2 лет 0.6 0.6
2. до < 6 лет 0.8 0.8

6 до < 10 лет 1 1 10 до < 13 лет 1.2 1.2 13 до < 16 лет 1.5 1.4

• 16 лет 1.7 1.4

  - Адекватная функция легких, определяемая как сатурация кислорода ≥ 92% на комнатном воздухе

  - Общий билирубин ≤3 раза выше верхней границы нормы для возраста, за исключением пациентов с синдромом Жильбера

  - Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤5 раз выше верхней границы нормы для возраста

  - Гемоглобин ≥ 7 г/дл (может быть перелит)

  - Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мкл (может быть перелито)

  - Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/мкл

  - Восстановление после всех токсичностей острой степени III-IV по NCI CTAE, негематологических, от предыдущей терапии

  - Для женщин детородного возраста:

  • Не беременные с отрицательным тестом на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до включения

  • Не кормящие грудью с намерением кормить

    • Если сексуально активны, согласие на использование контрацепции до 3 месяцев после инфузии Т-клеток

Критерии исключения

Критерии приемлемости для сбора и производства

• Известный первичный иммунодефицит
• Известная ВИЧ-позитивность
• Тяжелая, неконтролируемая интеркуррентная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция
• Известное активное злокачественное новообразование, кроме лечащейся в исследовании B7-H3+ саркомы
• Быстро прогрессирующее заболевание (по оценке главных исследователей исследования, с учетом близости к критическим структурам)
• Наличие внутричерепного или спинномозгового заболевания
• Известные сопутствующие медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, делают участие в этом исследовании не в интересах участника (например, угрожают здоровью субъекта) или могут препятствовать, ограничивать или искажать оценки по протоколу
• Известная тяжелая гиперчувствительность к кукурузному крахмалу или гидроксиэтилкрахмалу

Критерии приемлемости для лечения

• Известный первичный иммунодефицит
• Известная ВИЧ-позитивность
• Тяжелая, неконтролируемая интеркуррентная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция
• Известное активное злокачественное новообразование, кроме лечащейся в исследовании B7-H3+ саркомы
• Получение системной терапии стероидами, превышающей эквивалент 0.5 мг/кг/день метилпреднизолона, < 7 дней до инфузии CAR Т-клеток
• Получение системной терапии < 14 дней до начала терапии по протоколу, которая будет мешать активности CAR-продукта (по мнению главных исследователей исследования)
• Получение лучевой терапии в течение 4 недель до начала терапии по протоколу
• Быстро прогрессирующее заболевание (по оценке главных исследователей исследования, с учетом близости к критическим структурам)
• Наличие внутричерепного или спинномозгового заболевания
• Известные сопутствующие медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, делают участие в этом исследовании не в интересах участника (например, угрожают здоровью субъекта) или могут препятствовать, ограничивать или искажать оценки по протоколу
• Известная тяжелая гиперчувствительность к кукурузному крахмалу или гидроксиэтилкрахмалу