Hypofraktionierte Strahlentherapie in Kombination mit B7-H3-CAR-T-Zellen für pädiatrische Patienten mit rezidivierten/refraktären Sarkomen

Einschlusskriterien

• Ein zuvor gesammeltes, autologes Leukaphereseprodukt kann für die T-Zell-Produktion verwendet werden

Sammel- und Herstellungsvoraussetzungen

• Alter ≤ 21 Jahre

• B7-H3+ Sarkom; Die B7-H3-Expression wird mittels Standard-Immunhistochemie (IHC) anhand einer zuvor entnommenen Biopsie bewertet; Ein Tumor gilt als B7-H3-positiv mit einem H-Score größer oder gleich 100

  • Osteosarkom

  • Ewing-Sarkom
  • Rhabdomyosarkom Nicht-Rhabdomyosarkom Weichteilsarkome
• Nachweis eines rezidivierten (Krebs, der vollständig auf die Erstlinientherapie angesprochen hat [d.h. kein Krankheitsnachweis mittels Standard-Bildgebungsverfahren], aber zum ersten oder weiteren Mal wieder aufgetreten ist); oder refraktären (Krebs, der nicht vollständig auf die Behandlung anspricht; Krebs kann zu Beginn resistent sein oder während der Behandlung resistent werden) Krankheit nach Standard-Erstlinientherapie

• Bewertbare Erkrankung mit Vorhandensein mindestens einer Läsion, die für eine hypofraktionierte Strahlentherapie geeignet ist

  • Für die Dosiserweiterungskohorte: Teilnehmer müssen zusätzlich bewertbare Erkrankung außerhalb des geplanten Bestrahlungsfeldes aufweisen
• Erwartete Lebenserwartung > 12 Wochen

• Karnofsky- oder Lansky-Leistungsstatus (altersabhängig) ≥ 60

  • Teilnehmer mit Mobilitätseinschränkungen aufgrund früherer chirurgischer Eingriffe (z.B. Amputation), die jedoch im Rollstuhl oder mit anderen Hilfsmitteln mobil sind, werden für die Bestimmung des Leistungsstatus als gehfähig betrachtet

• Für Frauen im gebärfähigen Alter:

  • Nicht schwanger mit negativem Schwangerschaftsbluttest innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung

  • Nicht stillend mit Stillabsicht

• Teilnehmer müssen für eine autologe Apherese geeignet sein oder über ein verfügbares, zuvor gesammeltes autologes Aphereseprodukt verfügen

Behandlungsvoraussetzungen

• Alter ≤ 21 Jahre zum Zeitpunkt der Herstellung
• B7-H3+ Sarkom
• Nachweis einer rezidivierten oder refraktären Erkrankung nach Standard-Erstlinientherapie

• Bewertbare Erkrankung mit Vorhandensein mindestens einer Läsion, die für eine hypofraktionierte Strahlentherapie geeignet ist

  • Für die Dosiserweiterungskohorte: Teilnehmer müssen zusätzlich bewertbare Erkrankung außerhalb des geplanten Bestrahlungsfeldes aufweisen

• Erwartete Lebenserwartung > 8 Wochen
• Karnofsky- oder Lansky-Leistungsstatus (altersabhängig) ≥ 60 • Teilnehmer mit Mobilitätseinschränkungen aufgrund früherer chirurgischer Eingriffe (z.B. Amputation), die jedoch im Rollstuhl oder mit anderen Hilfsmitteln mobil sind, werden für die Bestimmung des Leistungsstatus als gehfähig betrachtet.
• Ausreichende Herzfunktion definiert durch Echokardiogramm mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion ≥ 50%
• Ausreichende Nierenfunktion wie in Tabelle 1 definiert:

Tabelle 1. Maximales Serumkreatinin (mg/dL) Alter Männlich Weiblich

1. bis < 2 Jahre 0,6 0,6
2. bis < 6 Jahre 0,8 0,8

6 bis < 10 Jahre 1 1 10 bis < 13 Jahre 1,2 1,2 13 bis < 16 Jahre 1,5 1,4

• 16 Jahre 1,7 1,4

  - Ausreichende Lungenfunktion definiert als Pulsoximetrie ≥ 92% bei Raumluft

  - Gesamtbilirubin ≤ 3-fache der oberen Altersnorm, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom

  - Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 5-fache der oberen Altersnorm

  - Hämoglobin ≥ 7 g/dL (kann transfundiert werden)

  - Thrombozytenzahl ≥ 50.000/μL (kann transfundiert werden)

  - Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/μL

  - Erholung von allen NCI CTAE Grad III-IV, nicht-hämatologischen akuten Toxizitäten der vorherigen Therapie

  - Für Frauen im gebärfähigen Alter:

  • Nicht schwanger mit negativem Schwangerschaftsbluttest innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung

  • Nicht stillend mit Stillabsicht

    • Bei sexueller Aktivität Einverständnis zur Verhütung bis 3 Monate nach T-Zell-Infusion

Ausschlusskriterien

Sammel- und Herstellungsvoraussetzungen

• Bekannte primäre Immundefizienz
• Bekannte HIV-Positivität
• Schwere, unkontrollierte gleichzeitige bakterielle, virale oder Pilzinfektion
• Bekannte aktive Malignität außer dem in der Studie behandelten B7-H3+ Sarkom
• Schnell fortschreitende Erkrankung (bewertet durch die Studienleiter unter Berücksichtigung der Nähe zu kritischen Strukturen)
• Vorhandensein von intrakraniellen oder Rückenmarkserkrankungen
• Bekannte zugrundeliegende medizinische Erkrankung(en), bei denen nach Meinung des Prüfers die Teilnahme an dieser Studie nicht im besten Interesse des Teilnehmers läge (z.B. die Gesundheit des Probanden beeinträchtigt) oder die Protokollbewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnten
• Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen Maisstärke oder Hydroxyethylstärke

Behandlungsvoraussetzungen

• Bekannte primäre Immundefizienz
• Bekannte HIV-Positivität
• Schwere, unkontrollierte gleichzeitige bakterielle, virale oder Pilzinfektion
• Bekannte aktive Malignität außer dem in der Studie behandelten B7-H3+ Sarkom
• Systemische Steroidtherapie, die das Äquivalent von 0,5 mg/kg/Tag Methylprednisolon überschreitet, < 7 Tage vor CAR-T-Zell-Infusion
• Systemische Therapie < 14 Tage vor Beginn der Protokolltherapie, die die Aktivität des CAR-Produkts beeinträchtigt (nach Meinung der Studienleiter)
• Strahlentherapie innerhalb der 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie erhalten
• Schnell fortschreitende Erkrankung (bewertet durch die Studienleiter unter Berücksichtigung der Nähe zu kritischen Strukturen)
• Vorhandensein von intrakraniellen oder Rückenmarkserkrankungen
• Bekannte zugrundeliegende medizinische Erkrankung(en), bei denen nach Meinung des Prüfers die Teilnahme an dieser Studie nicht im besten Interesse des Teilnehmers läge (z.B. die Gesundheit des Probanden beeinträchtigt) oder die Protokollbewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnten
• Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen Maisstärke oder Hydroxyethylstärke