Пралатрексат с Бендамустином и Тотальным Облучением Тела с Последующей Трансплантацией Стволовых Клеток Донора для Лечения Рецидивирующей или Рефрактерной Т-Клеточной Неходжкинской Лимфомы

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет с индексом коморбидности трансплантации гемопоэтических клеток (HCT-CI) ≤ 5 для пациентов старше 60 лет
• Т-клеточная неходжкинская лимфома (T-NHL) (критерии Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ] 2022 года), включая первичную кожную T-NHL, находящуюся в нелеченном или безуспешно леченном первом или последующем рецидиве. Пациенты в морфологической ремиссии (т.е. < 5% бластов в костном мозге, если он был поражен), но с доказательствами минимальной остаточной болезни (MRD) по данным позитронно-эмиссионной томографии-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ), многопараметрической проточной цитометрии, цитогенетики/флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или молекулярными методами, будут иметь право на участие в исследовании
• Разрешается использование bridging-химиотерапии перед началом исследуемого лечения. Пациенты с симптомами/признаками гиперлейкоцитоза, количеством лейкоцитов (WBC) > 100 000/мкл или с опасениями других осложнений высокой опухолевой нагрузки или высокой опухолевой динамики (например, диссеминированного внутрисосудистого свертывания) могут быть пролечены с помощью лейкафереза или могут получить цикл сальважной химиотерапии до начала исследуемого лечения
• Индекс Карновского ≥ 70; Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1
• Адекватная сердечная функция, определяемая как отсутствие декомпенсированной застойной сердечной недостаточности и/или неконтролируемой аритмии и фракция выброса левого желудочка ≥ 45%
• Билирубин ≤ 2,5 × верхней границы нормы в учреждении, если только повышение не считается связанным с печеночной инфильтрацией острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), синдромом Жильбера или гемолизом
• Адекватная легочная функция, определяемая как отсутствие потребности в кислороде (O2) и либо скорректированная диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) ≥ 70% мм рт.ст., либо скорректированная DLCO 60-69% мм рт.ст. и парциальное давление кислорода (pO2) ≥ 70 мм рт.ст.
• Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин
• Предыдущая аутологичная трансплантация гемопоэтических клеток (ТГК) допустима, если рецидив произошел > 6 месяцев после ТГК
• Должен быть идентифицирован и легкодоступен HLA-совместимый родственный/неродственный донор, несовместимый неродственный донор или гаплоидентичный донор для забора стимулированных стволовых клеток периферической крови
• Если пациент ранее получал пралатрексат или бендамустин и был чувствителен к этой схеме, что определяется как MRD-негативный полный ответ (ПО) сразу после получения лечения, который длится ≥ 1 год, право на участие будет определяться главным исследователем (PI) исследования в индивидуальном порядке
• Способность понимать и подписывать письменное информированное согласие (или законный представитель)
• РОДСТВЕННЫЙ ДОНОР: Родственник пациента и генотипически или фенотипически идентичный по HLA-A, B, C, DRB1 и DQB1. Фенотипическая идентичность должна быть подтверждена высокоразрешающим типированием
• СОВМЕСТИМЫЙ НЕРОДСТВЕННЫЙ ДОНОР: Совместим по HLA-A, B, C, DRB1 и DQB1 при высокоразрешающем типировании; ИЛИ
• СОВМЕСТИМЫЙ НЕРОДСТВЕННЫЙ ДОНОР: Несовместим по одному аллелю без несовместимости антигенов в HLA-A, B или C, как определено высокоразрешающим типированием, но в остальном совместим по HLA-A, B, C, DRB1 и DQB1 при высокоразрешающем типировании
• СОВМЕСТИМЫЙ НЕРОДСТВЕННЫЙ ДОНОР: Доноры исключаются, когда выявляется предсуществующая иммунореактивность, которая может поставить под угрозу приживление гемопоэтических клеток донора. Рекомендуемая процедура для пациентов с 10 из 10 совпадением на уровне аллелей HLA (фенотипически) — получение скрининга панели реактивных антител (PRA) к антигенам класса I и класса II для всех пациентов перед ТГК. Если PRA показывает > 10% активности, то следует получить проточно-цитометрические или В- и Т-клеточные цитотоксические кросс-матчи. Донор должен быть исключен, если любой из цитотоксических кросс-матчей положительный. Для тех пациентов с несовпадением аллелей HLA класса I, проточно-цитометрические или В- и Т-клеточные цитотоксические кросс-матчи должны быть получены независимо от результатов PRA. Положительный антидонорский цитотоксический кросс-матч является абсолютным исключением донора.
• СОВМЕСТИМЫЙ НЕРОДСТВЕННЫЙ ДОНОР: Пары пациент-донор, гомозиготные по несовпадающему аллелю в векторе отторжения трансплантата, считаются несовпадением по двум аллелям, т.е. пациент A*0101, а донор A*0102, и такой тип несовпадения не допускается.
• НЕСОВМЕСТИМЫЙ НЕРОДСТВЕННЫЙ ДОНОР: Совместимость по HLA должна основываться на результатах высокоразрешающего типирования по HLA-A, -B, -C, -DRB1 и -DQ
• НЕСОВМЕСТИМЫЙ НЕРОДСТВЕННЫЙ ДОНОР: Несовпадение по одному антигену HLA класса I с дополнительным несовпадением по одному аллелю HLA класса I или без него, но совпадение по HLA-DRB1 и HLA-DQ
• НЕСОВМЕСТИМЫЙ НЕРОДСТВЕННЫЙ ДОНОР: Несовпадение по двум аллелям HLA класса I, но совпадение по HLA-DRB1 и HLA-DQ
• НЕСОВМЕСТИМЫЙ НЕРОДСТВЕННЫЙ ДОНОР: Доноры, совместимые по аллелям HLA класса I HLA-A, -B, -C, допускающие любое одно или два несовпадения антигенов/аллелей DRB1 и/или DQB1
• НЕСОВМЕСТИМЫЙ НЕРОДСТВЕННЫЙ ДОНОР: Если пациент гомозиготен в локусе несовпадения HLA класса I или локусе II, донор должен быть гетерозиготен в этом локусе, и один аллель должен совпадать с пациентом (т.е. пациент гомозиготен A*01:01, а донор гетерозиготен A*01:01, A*02:01). Это несовпадение будет считаться несовпадением по одному антигену только для отторжения
• ГАПЛОИДЕНТИЧНЫЙ ДОНОР: Доноры должны быть гаплоидентичными родственниками пациентов. Совместимость донора и реципиента будет проверяться с помощью HLA-типирования с высоким разрешением по локусам HLA (-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1). Донор и реципиент должны иметь как минимум 5/10 совпадающих локусов HLA
• ГАПЛОИДЕНТИЧНЫЙ ДОНОР: Возраст ≥ 18 лет
• ГАПЛОИДЕНТИЧНЫЙ ДОНОР: Вес ≥ 40 кг
• ГАПЛОИДЕНТИЧНЫЙ ДОНОР: Донор должен соответствовать критериям отбора, определенным Фондом аккредитации клеточной терапии (FACT), и будет проходить скрининг в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации банков крови (AABB)

• ГАПЛОИДЕНТИЧНЫЙ ДОНОР: В случае наличия нескольких доступных гаплоидентичных доноров критерии отбора должны включать, в следующем порядке:

  • Для цитомегаловирус (ЦМВ)-серонегативных реципиентов — ЦМВ-серонегативный донор

  • Совместимость по эритроцитам

    • Совместимый по перекрестной пробе эритроцитов (RBC)
    • Малая несовместимость по системе ABO
    • Большая несовместимость по системе ABO

Критерии исключения:

• Активное заболевание центральной нервной системы (ЦНС)
• Сопутствующее заболевание, связанное с вероятной выживаемостью < 1 года
• Активная системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, если только заболевание не лечится противомикробными препаратами и/или контролируется или стабильно. Пациенты с лихорадкой, которая, вероятно, вторична по отношению к миелоидному злокачественному новообразованию, имеют право на участие
• Известная гиперчувствительность или противопоказание к любому исследуемому препарату, используемому в этом испытании
• Беременность или лактация
• Сопутствующее лечение любым другим одобренным или исследуемым противолимфомным агентом на момент начала кондиционирования
• ГАПЛОИДЕНТИЧНЫЙ ДОНОР: Поскольку обнаружение антидонорских специфических антител (anti-DSA) связано с более высокой частотой отторжения трансплантата, пациенты будут проходить скрининг на anti-DSA перед трансплантацией. Пациенты с интенсивностью средней флуоресценции (MFI) DSA < 5000 после лечения десенситизацией будут считаться подходящими для участия в исследовании