Pralatrexate con Bendamustina e Irradiazione Total Body seguita da Trapianto di Cellule Staminali del Donatore per il Trattamento del Linfoma Non-Hodgkin a Cellule T Recidivato o Refrattario

Criteri di inclusione:

• Età ≥ 18 anni con indice di comorbidità (CI) per trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HCT-CI) ≤ 5 per pazienti oltre 60 anni
• Linfoma non-Hodgkin a cellule T (T-NHL) (criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS] 2022) incluso il linfoma cutaneo primario a cellule T in recidiva non trattata o trattata senza successo in prima o successiva ricaduta. Pazienti in remissione morfologica (cioè < 5% blasti nel midollo osseo, se coinvolto) ma con evidenza di malattia residua minima (MRD) mediante tomografia a emissione di positroni-tomografia computerizzata (PET-CT), citometria a flusso multiparametrica, citogenetica/ibridazione in situ fluorescente (FISH) o mezzi molecolari saranno eleggibili per la partecipazione allo studio
• È consentito l'uso di chemioterapia di bridge prima dell'inizio del trattamento dello studio. Pazienti con sintomi/segni di iperleucocitosi, globuli bianchi (WBC) > 100.000/µL, o con preoccupazione per altre complicanze dell'elevato carico tumorale o dell'elevata dinamica tumorale (ad esempio coagulazione intravascolare disseminata) possono essere trattati con leucaferesi o possono ricevere un ciclo di chemioterapia di salvataggio prima dell'inizio del trattamento dello studio
• Punteggio di Karnofsky ≥ 70; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Funzione cardiaca adeguata definita come assenza di scompenso cardiaco congestizio e/o aritmia non controllata e frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 45%
• Bilirubina ≤ 2,5 volte il limite superiore normale dell'istituto, a meno che l'elevazione non sia ritenuta dovuta a infiltrazione epatica da leucemia mieloide acuta (AML), sindrome di Gilbert o emolisi
• Funzione polmonare adeguata definita come assenza di necessità di ossigeno (O2) e capacità di diffusione del monossido di carbonio corretta (DLCO) ≥ 70% mmHg o DLCO corretta 60-69% mmHg e pressione parziale di ossigeno (pO2) ≥ 70 mmHg
• Clearance della creatinina ≥ 60 mL/min
• Il precedente autotrapianto di cellule staminali ematopoietiche (HCT) è consentito se la recidiva è avvenuta > 6 mesi dopo l'HCT
• Deve essere identificato e prontamente disponibile un donatore sibling/non correlato compatibile per l'antigene leucocitario umano (HLA), donatore non correlato non compatibile o donatore aploidentico per la raccolta di cellule staminali del sangue periferico stimolate
• Se il paziente ha precedentemente ricevuto pralatrexate o bendamustina ed è stato sensibile a questo regime, definito come risposta completa (CR) MRD negativa immediatamente dopo il trattamento e che dura ≥ 1 anno, l'eleggibilità sarà determinata caso per caso dal principal investigator (PI) dello studio
• Capacità di comprendere e firmare un documento di consenso informato scritto (o rappresentante legale)
• DONATORE CORRELATO: Parente del paziente e genotipicamente o fenotipicamente identico per HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1. L'identità fenotipica deve essere confermata da tipizzazione ad alta risoluzione
• DONATORE NON CORRELATO COMPATIBILE: Compatibile per HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 mediante tipizzazione ad alta risoluzione; OPPURE
• DONATORE NON CORRELATO COMPATIBILE: Non compatibile per un singolo allele senza incompatibilità antigenica a livello di HLA-A, B o C come definito dalla tipizzazione ad alta risoluzione ma per il resto compatibile per HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 mediante tipizzazione ad alta risoluzione
• DONATORE NON CORRELATO COMPATIBILE: I donatori sono esclusi quando viene identificata una preesistente immunoreattività che potrebbe compromettere l'attecchimento delle cellule ematopoietiche del donatore. La procedura raccomandata per i pazienti con corrispondenza fenotipica a livello di allele HLA 10/10 è ottenere screening degli anticorpi reattivi del pannello (PRA) per gli antigeni di classe I e classe II per tutti i pazienti prima dell'HCT. Se il PRA mostra > 10% di attività, allora dovrebbero essere ottenuti cross-match citotossici di linfociti B e T o citofluorimetrici. Il donatore dovrebbe essere escluso se uno qualsiasi dei saggi di cross-match citotossico risulta positivo. Per quei pazienti con un mismatching di allele HLA di Classe I, dovrebbero essere ottenuti cross-match citotossici di linfociti B e T o citofluorimetrici indipendentemente dai risultati del PRA. Un cross-match citotossico anti-donatore positivo è un'esclusione assoluta del donatore.
• DONATORE NON CORRELATO COMPATIBILE: Le coppie paziente-donatore omozigoti per un allele non corrispondente nel vettore di rigetto del trapianto sono considerate un mismatching di due alleli, cioè il paziente è A*0101 e il donatore è A*0102, e questo tipo di mismatching non è consentito.
• DONATORE NON CORRELATO NON COMPATIBILE: La corrispondenza HLA deve basarsi sui risultati della tipizzazione ad alta risoluzione per HLA-A, -B, -C, -DRB1 e -DQ
• DONATORE NON CORRELATO NON COMPATIBILE: Non corrispondenza per un antigene HLA di classe I con o senza un'ulteriore non corrispondenza per un allele HLA di classe I ma corrispondente per HLA-DRB1 e HLA-DQ
• DONATORE NON CORRELATO NON COMPATIBILE: Non corrispondenza per due alleli HLA di classe I ma corrispondente per HLA-DRB1 e HLA-DQ
• DONATORE NON CORRELATO NON COMPATIBILE: Donatori con alleli HLA di classe I HLA-A, -B, -C corrispondenti che consentono qualsiasi non corrispondenza di antigene/allele DRB1 e/o DQB1 singola o doppia
• DONATORE NON CORRELATO NON COMPATIBILE: Se il paziente è omozigote nel locus HLA di classe I o II non corrispondente, il donatore deve essere eterozigote in quel locus e un allele deve corrispondere al paziente (cioè il paziente è omozigote A*01:01 e il donatore è eterozigote A*01:01, A*02:01). Questa non corrispondenza sarà considerata una non corrispondenza di un antigene solo per il rigetto
• DONATORE APLOIDENTICO: I donatori devono essere parenti aploidentici dei pazienti. La compatibilità donatore-ricevente sarà testata mediante tipizzazione HLA ad alta risoluzione per i loci HLA (-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1). Donatore e ricevente dovrebbero condividere almeno 5/10 loci HLA
• DONATORE APLOIDENTICO: Età ≥ 18 anni
• DONATORE APLOIDENTICO: Peso ≥ 40 kg
• DONATORE APLOIDENTICO: Il donatore deve soddisfare i criteri di selezione definiti dalla Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy (FACT) e sarà sottoposto a screening secondo le linee guida dell'American Association of Blood Banks (AABB)

• DONATORE APLOIDENTICO: In caso di più donatori aploidentici disponibili, i criteri di selezione dovrebbero includere, in quest'ordine:

  • Per riceventi sieronegativi per citomegalovirus (CMV), un donatore sieronegativo per CMV

  • Compatibilità dei globuli rossi

    • Cross-match dei globuli rossi (RBC) compatibile
    • Incompatibilità ABO minore
    • Incompatibilità ABO maggiore

Criteri di esclusione:

• Malattia attiva del sistema nervoso centrale (SNC)
• Malattia concomitante associata a una probabile sopravvivenza < 1 anno
• Infezione sistemica fungina, batterica, virale o altra attiva, a meno che la malattia non sia in trattamento con antimicrobici e/o controllata o stabile. Pazienti con febbre ritenuta probabilmente secondaria a neoplasia mieloide sono eleggibili
• Ipersensibilità nota o controindicazione a qualsiasi farmaco dello studio utilizzato in questa sperimentazione
• Gravidanza o allattamento
• Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anti-linfoma approvato o sperimentale al momento dell'inizio del condizionamento
• DONATORE APLOIDENTICO: Poiché il rilevamento di anticorpi specifici anti-donatore (anti-DSA) è associato a un tasso più elevato di rigetto del trapianto, i pazienti saranno sottoposti a screening per anti-DSA pre-trapianto. Pazienti con intensità di fluorescenza media (MFI) DSA < 5000 dopo trattamento di desensibilizzazione, saranno considerati eleggibili a partecipare allo studio