Pralatrexato com Bendamustina e Irradiação Corporal Total seguido de Transplante de Células Estaminais de Dador para o Tratamento de Linfoma Não-Hodgkin de Células T Recidivado ou Refratário

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 18 anos com Índice de Comorbilidade (IC) de HCT ≤ 5 para pacientes com mais de 60 anos
• Linfoma não-Hodgkin de células T (LNH-T) (critérios da Organização Mundial da Saúde [OMS] de 2022) incluindo LNH-T cutâneo primário em primeira recaída não tratada ou tratada sem sucesso, ou recaídas subsequentes. Pacientes em remissão morfológica (ou seja, < 5% de blastos na medula óssea, se envolvida) mas com evidência de doença residual mínima (DRM) por tomografia por emissão de positões-tomografia computorizada (PET-TC), citometria de fluxo multiparamétrica, citogenética/hibridização in situ por fluorescência (FISH), ou meios moleculares serão elegíveis para participação no ensaio
• É permitido o uso de quimioterapia de ponte antes do início do tratamento do estudo. Pacientes com sintomas/sinais de hiperleucocitose, leucócitos (WBC) > 100.000/µL, ou com preocupação de outras complicações de alta carga tumoral ou alta dinâmica tumoral (por exemplo, coagulação intravascular disseminada) podem ser tratados com leucaférese ou podem receber um ciclo de quimioterapia de salvamento antes do início do tratamento do estudo
• Pontuação de Karnofsky ≥ 70; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Função cardíaca adequada definida como ausência de insuficiência cardíaca congestiva descompensada e/ou arritmia não controlada e fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 45%
• Bilirrubina ≤ 2,5 vezes o limite superior normal institucional, a menos que se pense que a elevação seja devida a infiltração hepática por leucemia mieloide aguda (LMA), síndrome de Gilbert ou hemólise
• Função pulmonar adequada definida como ausência de requisitos de oxigénio (O2) e capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) corrigida ≥ 70%mmHg ou DLCO corrigida 60-69%mmHg e pressão parcial de oxigénio (pO2) ≥ 70mmHg
• Clearance de creatinina ≥ 60 mL/min
• HCT autólogo prévio é permitido se a recaída ocorreu > 6 meses após o HCT
• Um dador compatível de HLA-irmão/não aparentado, dador não aparentado incompatível ou dador haploidêntico para colheita de células estaminais do sangue periférico estimuladas deve ser identificado e prontamente disponível
• Se o paciente recebeu pralatrexato ou bendamustina antes e foi sensível a este regime, definido como resposta completa (RC) negativa para DRM imediatamente após receber o tratamento e que dura ≥ 1 ano, a elegibilidade será determinada caso a caso pelo investigador principal (IP) do estudo
• Capacidade de compreender e assinar um documento de consentimento informado escrito (ou representante legal)
• DADOR APARENTADO: Aparentado com o paciente e genotipicamente ou fenotipicamente idêntico para HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1. A identidade fenotípica deve ser confirmada por tipagem de alta resolução
• DADOR NÃO APARENTADO COMPATÍVEL: Compatível para HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 por tipagem de alta resolução; OU
• DADOR NÃO APARENTADO COMPATÍVEL: Incompatível para um único alelo sem incompatibilidade antigénica em HLA-A, B, ou C conforme definido por tipagem de alta resolução, mas caso contrário compatível para HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 por tipagem de alta resolução
• DADOR NÃO APARENTADO COMPATÍVEL: Os dadores são excluídos quando é identificada imunorreatividade pré-existente que possa comprometer o enxerto de células hematopoiéticas do dador. O procedimento recomendado para pacientes com compatibilidade de 10 em 10 alelos HLA (fenotípica) é obter rastreios de anticorpos reativos contra painel (PRA) para antigénios de classe I e classe II para todos os pacientes antes do HCT. Se o PRA mostrar > 10% de atividade, então devem ser obtidos crossmatches citotóxicos de células B e T ou por citometria de fluxo. O dador deve ser excluído se qualquer dos ensaios de crossmatch citotóxico for positivo. Para aqueles pacientes com uma incompatibilidade de alelo HLA Classe I, devem ser obtidos crossmatches citotóxicos de células B e T ou por citometria de fluxo, independentemente dos resultados do PRA. Um crossmatch citotóxico anti-dador positivo é uma exclusão absoluta do dador.
• DADOR NÃO APARENTADO COMPATÍVEL: Pares de paciente e dador homozigóticos num alelo incompatível no vetor de rejeição de enxerto são considerados uma incompatibilidade de dois alelos, ou seja, o paciente é A*0101 e o dador é A*0102, e este tipo de incompatibilidade não é permitido.
• DADOR NÃO APARENTADO INCOMPATÍVEL: A compatibilidade HLA deve ser baseada nos resultados de tipagem de alta resolução em HLA-A, -B, -C, -DRB1, e -DQ
• DADOR NÃO APARENTADO INCOMPATÍVEL: Incompatibilidade para um antigénio HLA classe I com ou sem uma incompatibilidade adicional para um alelo HLA classe I, mas compatível para HLA-DRB1 e HLA-DQ
• DADOR NÃO APARENTADO INCOMPATÍVEL: Incompatibilidade para dois alelos HLA classe I mas compatível para HLA-DRB1 e HLA-DQ
• DADOR NÃO APARENTADO INCOMPATÍVEL: Dadores compatíveis para alelos HLA classe I HLA-A, -B, -C permitindo qualquer incompatibilidade de antigénio/alele de um ou dois DRB1 e/ou DQB1
• DADOR NÃO APARENTADO INCOMPATÍVEL: Se o paciente for homozigótico no locus HLA classe I ou locus II incompatível, o dador deve ser heterozigótico nesse locus e um alelo deve corresponder ao paciente (ou seja, paciente é homozigótico A*01:01 e dador é heterozigótico A*01:01, A*02:01). Esta incompatibilidade será considerada uma incompatibilidade de um antigénio apenas para rejeição
• DADOR HAPLOIDÊNTICO: Os dadores devem ser parentes haploidênticos dos pacientes. A compatibilidade dador-recipiente será testada através de tipagem HLA em alta resolução para os loci HLA (-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1). Dador e recetor devem partilhar pelo menos 5/10 loci HLA
• DADOR HAPLOIDÊNTICO: Idade ≥ 18 anos
• DADOR HAPLOIDÊNTICO: Peso ≥ 40 kg
• DADOR HAPLOIDÊNTICO: O dador deve cumprir os critérios de seleção definidos pela Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy (FACT) e será rastreado de acordo com as diretrizes da American Association of Blood Banks (AABB)

• DADOR HAPLOIDÊNTICO: No caso de estarem disponíveis mais dadores haploidênticos, os critérios de seleção devem incluir, por esta ordem:

  • Para recetores seronegativos para citomegalovírus (CMV), um dador seronegativo para CMV

  • Compatibilidade de glóbulos vermelhos

    • Crossmatch de glóbulos vermelhos (RBC) compatível
    • Incompatibilidade ABO menor
    • Incompatibilidade ABO maior

Critérios de Exclusão:

• Doença ativa do sistema nervoso central (SNC)
• Doença concomitante associada a uma provável sobrevivência de < 1 ano
• Infeção fúngica, bacteriana, viral ou outra sistémica ativa, a menos que a doença esteja sob tratamento com antimicrobianos e/ou controlada ou estável. Pacientes com febre que se pense ser provavelmente secundária a neoplasia mieloide são elegíveis
• Hipersensibilidade ou contraindicação conhecida a qualquer medicamento do estudo utilizado neste ensaio
• Gravidez ou lactação
• Tratamento concomitante com qualquer outro agente anti-linfoma aprovado ou em investigação no momento do início do condicionamento
• DADOR HAPLOIDÊNTICO: Como a deteção de anticorpos específicos anti-dador (anti-DSA) está associada a uma taxa superior de rejeição do enxerto, os pacientes serão rastreados para anti-DSA pré-transplante. Pacientes com intensidade média de fluorescência (MFI) de DSA < 5000 após tratamento de dessensibilização serão considerados elegíveis para participar no estudo