SKB264 плюс QL1706 при рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки

Критерии включения:

• Женский пол, возраст ≥18 лет на момент подписания информированного согласия;

• Диагностированный рецидивирующий или метастатический рак шейки матки [патологические типы включают плоскоклеточную карциному, аденокарциному (за исключением муцинозной аденокарциномы), аденосквамозную карциному и др., с предоставленным патологическим отчетом], и не подходящий для радикальных методов лечения, таких как хирургия или лучевая терапия. Пациенты будут разделены на следующие две когорты на основе патологического типа:

  • Когорта 1: Плоскоклеточный рак шейки матки;
  • Когорта 2: Неплоскоклеточный рак шейки матки (включая аденокарциному или аденосквамозную карциному, и другие типы рака шейки матки)

• Испытали неудачу как минимум одной предшествующей линии платиносодержащей стандартной терапии или непереносимость платиносодержащих препаратов в условиях рецидивирующего или метастатического заболевания, или имели рентгенологически подтвержденное прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения (≥4 циклов) платиносодержащей неоадъювантной или адъювантной химиотерапии. Конкретные требования следующие:

  (a) Неудача первой линии платиносодержащей стандартной терапии: соответствие любому из следующих критериев: i. Рентгенологически подтвержденное прогрессирование заболевания во время лечения; ii. Рентгенологически подтвержденное прогрессирование заболевания после завершения лечения, при условии, что у пациента был ответ (полный ответ (ПО)/частичный ответ (ЧО)/стабилизация заболевания (СЗ)) и было проведено ≥4 циклов лечения; (b) Суждение исследователя о том, что субъект не переносит платиносодержащие препараты; (c) Рентгенологически подтвержденное прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения (≥4 циклов) платиносодержащей неоадъювантной или адъювантной химиотерапии. Еженедельная химиотерапия, проводимая одновременно с лучевой терапией для целей сенсибилизации, не должна учитываться как циклы химиотерапии;

• Согласно критериям RECIST (v1.1), наличие как минимум одного измеримого очага (нелимфоузельный очаг с наибольшим диаметром ≥10 мм, или лимфоузельный очаг с коротким диаметром ≥15 мм). Ранее облученные очаги не должны выбираться в качестве целевых; если нет других доступных измеримых очагов, в этом случае ранее облученный измеримый очаг, который показал подтвержденное рентгенологическое прогрессирование, может быть выбран в качестве целевого очага. Субъекты только с кожными или костными очагами не подходят;
• Оценка общего состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 в течение 7 дней до введения дозы;
• Ожидаемый период выживания ≥12 недель;
• Субъекты должны были восстановиться от всех токсичностей, вызванных предшествующей терапией (т.е., улучшились до степени 0 или 1, или до уровня, указанного в критериях включения), за исключением токсичностей, не считающихся риском для безопасности (таких как алопеция, витилиго и другие бессимптомные лабораторные аномалии). Субъекты с нейропатией ≤ 2 степени будут оцениваться индивидуально после консультации с исследователем;

• Адекватная функция органов и костного мозга (без переливания, рекомбинантного человеческого тромбопоэтина или терапии колониестимулирующими факторами в течение 2 недель до введения дозы), определяемая следующим образом:

  1. Количество нейтрофилов (NEUT#) ≥1,5×10⁹/л; Тромбоциты (PLT) ≥100×10⁹/л; Гемоглобин ≥90 г/л;
  2. Функция печени: Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 × ВГН; для субъектов с метастазами в печени на исходном уровне, АЛТ и АСТ ≤5 × ВГН; Альбумин ≥30 г/л; Общий билирубин (ОБ) ≤1,5 × ВГН;
  3. Функция почек: Клиренс креатинина (Ccr) ≥50 мл/мин (рассчитанный по стандартной формуле Кокрофта-Голта); Белок в моче ≤1+; если белок в моче ≥2+, то количественное определение белка в моче за 24 часа должно быть ≤1,0 г;
  4. Коагуляционная функция: Международное нормализованное отношение (МНО), Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и Протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 × ВГН;
  5. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) сердца ≥50%.
• Для женщин детородного возраста, должно быть согласие на использование эффективных медицинских контрацептивных мер с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после последней дозы;
• Субъект добровольно присоединяется к этому исследованию, подписывает информированное согласие и способен соблюдать визиты и связанные процедуры, предусмотренные протоколом.

Критерии исключения:

• Субъекты, у которых был известный дополнительный злокачественный процесс, который прогрессирует или требовал активного лечения в течение последних 5 лет. Исключения включают базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи и т.д., которые прошли потенциально излечивающую терапию.
• Субъекты с известным лептоменингеальным метастазированием, метастазами в ствол мозга, метастазами и/или компрессией спинного мозга, или другими активными метастазами в центральной нервной системе (ЦНС). Субъекты с метастазами в мозг, леченными локальной терапией, могут быть включены, если они соответствуют следующим критериям: клинически стабильны как минимум 4 недели, и не требуется лечение стероидами как минимум 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как: a) Наличие тяжелого или неконтролируемого сердечного заболевания или клинических симптомов, требующих лечения в течение 6 месяцев до первой исследуемой дозы, включая: застойную сердечную недостаточность, классифицированную как III или IV класс по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильную стенокардию, не контролируемую медикаментами, тяжелую аритмию, требующую медикаментозного лечения (за исключением фибрилляции предсердий или пароксизмальной наджелудочковой тахикардии), и инфаркт миокарда; b) Предыдущая история миокардита или кардиомиопатии; c) Интервал QTc > 480 мс на основе исходного измерения.
• Субъекты с тяжелыми и/или неконтролируемыми сопутствующими заболеваниями, такими как декомпенсированный цирроз печени, нефротический синдром, неконтролируемая гипертензия или тяжелая гипертензия, клинически симптоматичный плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий повторного дренирования.
• Субъекты с диагностированным активным гепатитом B или гепатитом C.
• Субъекты с известной плохо контролируемой инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая ВИЧ-инфекцию с историей саркомы Капоши и/или мультицентрической болезни Кастлмана.
• Субъекты с известным активным туберкулезом.
• Субъекты с историей тяжелого синдрома сухого глаза, дисфункции мейбомиевых желез, блефарита или заболеваний роговицы, которые влияют на своевременное заживление роговицы.
• Субъекты с известной предшествующей историей свища женских половых путей (например, везиковагинальный свищ, уретровагинальный свищ, везикоцервикальный свищ и др.); субъекты могут быть включены, если перфорация или свищ были лечены операцией отведения, резекцией или ремонтом, и заболевание, по мнению исследователя, восстановилось или разрешилось.
• Субъекты, перенесшие крупную операцию (по определению исследователя) в течение 30 дней до первой дозы исследуемого лечения или не восстановившиеся после предшествующей операции.
• Субъекты с известной аллергией или гиперчувствительностью к исследуемому препарату или вспомогательным веществам; история тяжелой гиперчувствительности к моноклональным антителам.
• Субъекты с историей интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), или историей неинфекционной пневмонии, требующей лечения стероидами, или текущим ИЗЛ/пневмонитом, или подозрением на ИЗЛ/пневмонит, которое не может быть исключено визуализацией во время скрининга.
• Субъекты с историей аллогенной трансплантации ткани/органа.
• Субъекты с аутоиммунным заболеванием, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет или требует иммуносупрессивной терапии в течение периода исследования. Субъекты с контролируемым диабетом 1 типа, тиреоидитом с нормальной функцией щитовидной железы, гипотиреозом, хорошо контролируемым заместительной гормональной терапией (ЗГТ), или кожными заболеваниями, не требующими системного лечения (например, витилиго, псориаз), могут быть включены.
• Субъекты, которые ранее получали терапию, нацеленную на TROP2, или любой препарат, содержащий ингибитор топоизомеразы I, включая терапию антитело-лекарственным конъюгатом (ADC).
• Субъекты, которые ранее использовали любую экспериментальную противораковую вакцину, или любой препарат, нацеленный на пути костимуляции T-клеток.
• Введение живой вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого лечения, или запланированное введение живой вакцины во время исследования.
• Требование сильных ингибиторов или индукторов цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого лечения или во время исследования.
• Получение любой химиотерапии, лучевой терапии, иммунотерапии или биологической терапии в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения; получение малых молекул ингибиторов тирозинкиназы (TKI), противоопухолевой гормональной терапии, системных иммуностимуляторов (включая, но не ограничиваясь, интерферон, IL-2), или китайских патентованных травяных лекарств с одобренными противоопухолевыми показаниями в течение 2 недель до первой дозы исследуемого лечения.
• Получение паллиативной лучевой терапии к известным метастатическим участкам в течение 2 недель до первой дозы исследуемого лечения.
• Получение системной противомикробной терапии в течение 1 недели до первой дозы исследуемого лечения.
• Любое состояние, требующее системной кортикостероидной терапии (в дозах >10 мг/день преднизолона или эквивалентной дозе подобных препаратов) или другой иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения. Однако, субъекты, использующие интраназальные, ингаляционные, топические или локальные инъекции кортикостероидов (например, внутрисуставная инъекция), или использующие кортикостероиды в качестве премедикации для реакций гиперчувствительности, могут быть включены.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Любое состояние, которое, по суждению исследователя, мешает оценке исследуемого препарата, безопасности субъекта или интерпретации результатов исследования, или любые другие обстоятельства, которые исследователь считает неподходящими для участия в этом исследовании.