SKB264 plus QL1706 u rekurentního nebo metastatického karcinomu děložního čípku

Kritéria zařazení:

• Ženy ve věku ≥18 let v době podepsání informovaného souhlasu;

• Diagnostikován recidivující nebo metastatický karcinom děložního hrdla [patologické typy zahrnují spinocelulární karcinom, adenokarcinom (s výjimkou mucinózního adenokarcinomu) a adenoskvamózní karcinom atd., s poskytnutou patologickou zprávou] a nevhodný pro radikální léčbu, jako je chirurgický zákrok nebo radioterapie. Pacientky budou rozděleny do následujících dvou kohort podle patologického typu:

  • Kohorta 1: Spinocelulární karcinom děložního hrdla;
  • Kohorta 2: Nespinocelulární karcinom děložního hrdla (včetně adenokarcinomu nebo adenoskvamózního karcinomu a dalších typů karcinomu děložního hrdla)

• Selhání alespoň jedné předchozí linie standardní terapie na bázi platiny nebo intolerance k léčivům na bázi platiny v recidivujícím nebo metastatickém stavu, nebo radiologicky potvrzená progrese onemocnění během nebo do 6 měsíců po ukončení (≥4 cyklů) neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie na bázi platiny. Konkrétní požadavky jsou následující:

  (a) Selhání první linie standardní terapie na bázi platiny: splnění kteréhokoli z následujících kritérií: i. Radiologicky potvrzená progrese onemocnění během léčby; ii. Radiologicky potvrzená progrese onemocnění po ukončení léčby, za předpokladu, že pacientka měla odpověď (úplná remise (CR)/částečná remise (PR)/stabilní onemocnění (SD)) a absolvovala ≥4 cyklů léčby; (b) Posouzení vyšetřovatele, že subjekt je intoleratní k léčivům na bázi platiny; (c) Radiologicky potvrzená progrese onemocnění během nebo do 6 měsíců po ukončení (≥4 cyklů) neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie na bázi platiny. Týdenní chemoterapie podávaná současně s radioterapií pro účely senzibilizace by neměla být započítávána jako cykly chemoterapie;

• Podle kritérií RECIST (v1.1) alespoň jedno měřitelné ložisko (nelymfatické ložisko s nejdelším průměrem ≥10 mm nebo lymfatické ložisko s krátkým průměrem ≥15 mm). Dříve ozařovaná ložiska by neměla být vybírána jako cílové léze; pokud nejsou k dispozici žádné další měřitelné léze, lze vybrat dříve ozařovanou měřitelnou lézi, která vykazovala radiologicky potvrzenou progresi. Subjekty pouze s kožními nebo kostními lézemi nejsou způsobilé;
• Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 do 7 dnů před podáním dávky;
• Očekávané přežití ≥12 týdnů;
• Subjekty se musí zotavit ze všech toxicit vyplývajících z předchozí léčby (tj. zlepšení na stupeň 0 nebo 1 nebo na úroveň stanovenou v kritériích způsobilosti), s výjimkou toxicit nepovažovaných za bezpečnostní riziko (jako je alopecie, vitiligo a další asymptomatické laboratorní abnormality). Subjekty s neuropatií ≤ stupně 2 budou hodnoceny případ od případu po konzultaci s vyšetřovatelem;

• Dostatečná funkce orgánů a kostní dřeně (bez transfuze, rekombinantního lidského trombopoetinu nebo terapie kolonie-stimulujícím faktorem do 2 týdnů před podáním dávky), definována následovně:

  1. Počet neutrofilů (NEUT#) ≥1,5×10⁹/l; Trombocyty (PLT) ≥100×10⁹/l; Hemoglobin ≥90 g/l;
  2. Funkce jater: Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 × ULN; pro subjekty s bazálními jaterními metastázami ALT a AST ≤5 × ULN; Albumin ≥30 g/l; Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5 × ULN;
  3. Funkce ledvin: Clearance kreatininu (Ccr) ≥50 ml/min (vypočteno pomocí standardního vzorce Cockcroft-Gault); Bílkovina v moči ≤1+; pokud je bílkovina v moči ≥2+, pak musí být 24hodinová kvantifikace bílkoviny v moči ≤1,0 g;
  4. Funkce koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a protrombinový čas (PT) ≤1,5 × ULN;
  5. Leukokardiální ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50%.
• Pro ženy v reprodukčním věku musí souhlasit s používáním účinných lékařských antikoncepčních opatření od podepsání informovaného souhlasu do 6 měsíců po poslední dávce;
• Subjekt se dobrovolně zapojí do této studie, podepíše informovaný souhlas a je schopen dodržovat návštěvy a související postupy stanovené v protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty, které měly známý další maligní nádor, který v posledních 5 letech progrese nebo vyžadoval aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže atd., které podstoupily potenciálně kurativní terapii.
• Subjekty se známou leptomeningeální metastázou, metastázou do mozkového kmene, metastázou a/nebo kompresí míchy nebo jinými aktivními metastázami centrálního nervového systému (CNS). Subjekty s mozkovými metastázami léčenými lokální terapií mohou být zařazeny, pokud splňují následující kritéria: klinicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů a nevyžadují léčbu steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijního léčiva.
• Subjekty s klinicky významnými kardiovaskulárními chorobami, jako jsou: a) Přítomnost závažného nebo nekontrolovaného srdečního onemocnění nebo klinických příznaků vyžadujících léčbu do 6 měsíců před první studijní dávkou, včetně: městnavého srdečního selhání klasifikovaného jako New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV, nestabilní anginy pectoris nekontrolované léky, závažné arytmie vyžadující léčbu léky (kromě fibrilace síní nebo paroxysmální supraventrikulární tachykardie) a infarktu myokardu; b) Předchozí anamnéza myokarditidy nebo kardiomyopatie; c) Interval QTc > 480 ms na základě bazálního měření.
• Subjekty se závažnými a/nebo nekontrolovanými současnými onemocněními, jako je dekompenzovaná jaterní cirhóza, nefrotický syndrom, nekontrolovaná hypertenze nebo závažná hypertenze, klinicky symptomatický pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakovanou drenáž.
• Subjekty diagnostikované s aktivní hepatitidou B nebo hepatitidou C.
• Subjekty se známou špatně kontrolovanou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), včetně infekce HIV s anamnézou Kaposiho sarkomu a/nebo multicentrické Castlemanovy choroby.
• Subjekty se známou aktivní tuberkulózou.
• Subjekty s anamnézou závažného syndromu suchého oka, dysfunkce meibomských žláz, blefaritidy nebo onemocnění rohovky, které ovlivňují včasné hojení rohovky.
• Subjekty se známou předchozí anamnézou píštěle ženského reprodukčního traktu (např. vezikovaginální píštěle, uretrovaginální píštěle, vezikocervikální píštěle atd.); subjekty mohou být zařazeny, pokud byla perforace nebo píštěl léčena derivační operací, resekcí nebo opravou a onemocnění je podle vyšetřovatele považováno za vyléčené nebo vyřešené.
• Subjekty, které podstoupily velký chirurgický zákrok (podle definice vyšetřovatele) do 30 dnů před první dávkou studijní léčby nebo se nezotavily z předchozí operace.
• Subjekty se známou alergií nebo přecitlivělostí na studijní léčivo nebo pomocné látky; anamnéza těžké přecitlivělosti na monoklonální protilátky.
• Subjekty s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění (ILD) nebo anamnézou neinfekční pneumonitidy vyžadující léčbu steroidy, nebo aktuální ILD/pneumonitida, nebo podezření na ILD/pneumonitidu, které nelze vyloučit zobrazovacími metodami během screeningu.
• Subjekty s anamnézou alogenní transplantace tkáně/orgánu.
• Subjekty s autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech nebo vyžaduje imunosupresivní terapii během studie. Subjekty s kontrolovaným diabetem 1. typu, tyreoiditidou s normální funkcí štítné žlázy, hypotyreózou dobře kontrolovanou hormonální substituční terapií (HRT) nebo kožními onemocněními nevyžadujícími systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza) mohou být zařazeny.
• Subjekty, které dříve podstoupily terapii zaměřenou na TROP2 nebo jakékoli léčivo obsahující inhibitor topoizomerázy I, včetně terapie protilátkovým léčivem (ADC).
• Subjekty, které dříve použily jakoukoli experimentální protinádorovou vakcínu nebo jakékoli léčivo zaměřené na T-buněčné kostimulační dráhy.
• Podání živé vakcíny do 30 dnů před první dávkou studijní léčby nebo plánované podání živé vakcíny během studie.
• Potřeba silných inhibitorů nebo induktorů cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo během studie.
• Obdržení jakékoli chemoterapie, radioterapie, imunoterapie nebo biologické terapie do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby; obdržení malých molekulárních inhibitorů tyrozinkinázy (TKI), protinádorové hormonální terapie, systémových imunostimulantů (včetně, ale ne omezeno na interferon, IL-2) nebo čínských bylinných patentních léků s schválenými protinádorovými indikacemi do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Obdržení paliativní radioterapie na známá metastatická ložiska do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Obdržení systémové antiinfekční terapie do 1 týdne před první dávkou studijní léčby.
• Jakýkoli stav vyžadující systémovou kortikosteroidní terapii (v dávkách >10 mg/den prednisolonu nebo ekvivalentní dávka podobných léků) nebo jinou imunosupresivní terapii do 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty používající intranazální, inhalační, topické nebo lokální injekce kortikosteroidů (např. intraartikulární injekce) nebo používající kortikosteroidy jako premedikaci pro hypersenzitivní reakce však mohou být zařazeny.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojí.
• Jakýkoli stav, který podle posouzení vyšetřovatele narušuje hodnocení studijního léčiva, bezpečnost subjektu nebo interpretaci výsledků studie, nebo jakékoli jiné okolnosti, které vyšetřovatel považuje za nevhodné pro účast v této studii.