SKB264 Plus QL1706 bei rezidivierendem oder metastasierendem Gebärmutterhalskrebs

Einschlusskriterien:

• Weiblich, Alter ≥18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung;

• Diagnose eines rezidivierenden oder metastasierten Zervixkarzinoms [pathologische Typen umfassen Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom (ausgenommen muzinöses Adenokarzinom) und adenosquamöses Karzinom usw., mit vorliegendem pathologischem Bericht], und nicht geeignet für kurative Behandlungen wie Operation oder Strahlentherapie. Die Patienten werden basierend auf dem pathologischen Typ in die folgenden zwei Kohorten eingeteilt:

  • Kohorte 1: Zervikales Plattenepithelkarzinom;
  • Kohorte 2: Zervikales Nicht-Plattenepithelkarzinom (einschließlich Adenokarzinom oder adenosquamöses Karzinom und andere Typen von Zervixkarzinom)

• Mindestens eine vorherige Linie einer platinbasierten Standardtherapie im rezidivierenden oder metastasierten Setting versagt hat oder Unverträglichkeit gegenüber platinbasierten Medikamenten aufgetreten ist, oder radiologisch bestätigte Krankheitsprogression während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss (≥4 Zyklen) einer platinbasierten neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie erlebt wurde. Spezifische Anforderungen sind wie folgt:

  (a) Versagen der Erstlinienplatin-basierten Standardtherapie: Erfüllung eines der folgenden Kriterien: i. Radiologisch bestätigte Krankheitsprogression während der Behandlung; ii. Radiologisch bestätigte Krankheitsprogression nach Abschluss der Behandlung, vorausgesetzt der Patient hatte ein Ansprechen (Komplette Remission (CR)/Partielle Remission (PR)/Stabile Erkrankung (SD)) und erhielt ≥4 Behandlungszyklen; (b) Beurteilung des Prüfarztes, dass die Probandin platinbasierte Medikamente nicht verträgt; (c) Radiologisch bestätigte Krankheitsprogression während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss (≥4 Zyklen) einer platinbasierten neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie. Wöchentliche Chemotherapie, die gleichzeitig mit Strahlentherapie zur Sensibilisierung verabreicht wird, sollte nicht als Chemotherapiezyklen gezählt werden;

• Nach RECIST (v1.1)-Kriterien mindestens eine messbare Läsion (Nicht-Lymphknotenläsion mit längstem Durchmesser ≥10 mm oder Lymphknotenläsion mit kurzem Durchmesser ≥15 mm). Zuvor bestrahlte Läsionen sollten nicht als Ziel-Läsionen ausgewählt werden; es sei denn, es sind keine anderen messbaren Läsionen verfügbar, in diesem Fall kann eine zuvor bestrahlte messbare Läsion, die radiologisch bestätigte Progression gezeigt hat, als Ziel-Läsion ausgewählt werden. Probanden mit ausschließlich Haut- oder Knochenläsionen sind nicht geeignet;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus-Score von 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung;
• Erwartete Überlebensdauer ≥12 Wochen;
• Probanden müssen sich von allen Toxizitäten aufgrund vorheriger Therapien erholt haben (d.h. Verbesserung auf Grad 0 oder 1 oder auf das in den Eignungskriterien angegebene Niveau), außer Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko angesehen werden (wie Alopezie, Vitiligo und andere asymptomatische Laboranomalien). Probanden mit ≤ Grad 2 Neuropathie werden fallweise in Absprache mit dem Prüfarzt bewertet;

• Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion (ohne Transfusion, rekombinantes humanes Thrombopoietin oder Kolonie-stimulierende Faktor-Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung), definiert wie folgt:

  1. Neutrophilenzahl (NEUT#) ≥1,5×10⁹/L; Thrombozyten (PLT) ≥100×10⁹/L; Hämoglobin ≥90 g/L;
  2. Leberfunktion: Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5 × obere Normgrenze (ULN); für Probanden mit Lebermetastasen in der Ausgangssituation, ALT und AST ≤5 × ULN; Albumin ≥30 g/L; Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5 × ULN;
  3. Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥50 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel); Urinprotein ≤1+; wenn Urinprotein ≥2+, dann muss die 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung ≤1,0 g sein;
  4. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR), Aktivierte Partielle Thromboplastinzeit (APTT) und Prothrombinzeit (PT) ≤1,5 × ULN;
  5. Kardiale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%.
• Für weibliche Probanden mit gebärfähigem Potenzial müssen von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 6 Monate nach der letzten Dosis wirksame medizinische Verhütungsmaßnahmen angewendet werden;
• Die Probandin tritt freiwillig dieser Studie bei, unterzeichnet die Einwilligungserklärung und kann die im Studienprotokoll festgelegten Besuche und zugehörigen Verfahren einhalten.

Ausschlusskriterien:

• Probanden mit einer bekannten zusätzlichen Malignität, die in den letzten 5 Jahren fortschreitet oder eine aktive Behandlung erforderte. Ausnahmen umfassen Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut usw., die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
• Probanden mit bekannter leptomeningealer Metastasierung, Hirnstammmetastasierung, Rückenmarksmetastasierung und/oder Kompression oder anderen aktiven ZNS-Metastasen. Probanden mit Hirnmetastasen, die mit lokaler Therapie behandelt wurden, können eingeschlossen werden, wenn sie folgende Kriterien erfüllen: klinisch stabil für mindestens 4 Wochen und keine Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Probanden mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, wie: a) Vorhandensein einer schweren oder unkontrollierten Herzerkrankung oder klinischen Symptome, die eine Behandlung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienmedikamentdosis erforderten, einschließlich: kongestiver Herzinsuffizienz klassifiziert als New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, instabiler Angina pectoris, die medikamentös nicht kontrolliert werden kann, schwerer Arrhythmie, die eine medikamentöse Behandlung erfordert (außer Vorhofflimmern oder paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie) und Myokardinfarkt; b) Frühere Vorgeschichte von Myokarditis oder Kardiomyopathie; c) QTc-Intervall > 480 ms basierend auf der Ausgangsmessung.
• Probanden mit schweren und/oder unkontrollierten Begleiterkrankungen, wie dekompensierte Leberzirrhose, nephrotisches Syndrom, unkontrollierte Hypertonie oder schwere Hypertonie, klinisch symptomatischer Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainage erfordert.
• Probanden mit diagnostizierter aktiver Hepatitis B oder Hepatitis C.
• Probanden mit bekannter schlecht kontrollierter HIV-Infektion, einschließlich HIV-Infektion mit Vorgeschichte von Kaposi-Sarkom und/oder multizentrischer Castleman-Erkrankung.
• Probanden mit bekannter aktiver Tuberkulose.
• Probanden mit Vorgeschichte von schwerem trockenem Auge, Meibom-Drüsen-Dysfunktion, Blepharitis oder Hornhauterkrankungen, die die rechtzeitige Hornhautheilung beeinträchtigen.
• Probanden mit bekannter früherer Vorgeschichte von Fisteln des weiblichen Fortpflanzungstrakts (z.B. vesikovaginale Fistel, urethrovaginale Fistel, vesikozervikale Fistel usw.); Probanden können eingeschlossen werden, wenn die Perforation oder Fistel mit Umleitungsoperation, Resektion oder Reparatur behandelt wurde und die Erkrankung nach Einschätzung des Prüfarztes als genesen oder aufgelöst gilt.
• Probanden, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine größere Operation (wie vom Prüfarzt definiert) hatten oder sich nicht von einer vorherigen Operation erholt haben.
• Probanden mit bekannter Allergie oder Überempfindlichkeit gegenüber dem Studienmedikament oder Hilfsstoffen; Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeit gegenüber monoklonalen Antikörpern.
• Probanden mit Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder Vorgeschichte von nicht-infektiöser Pneumonitis, die Steroidbehandlung erforderte, oder aktueller ILD/Pneumonitis oder Verdacht auf ILD/Pneumonitis, der während des Screenings durch Bildgebung nicht ausgeschlossen werden kann.
• Probanden mit Vorgeschichte von allogener Gewebe-/Organtransplantation.
• Probanden mit Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte oder während der Studienperiode immunsuppressive Therapie erfordert. Probanden mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes, Thyreoiditis mit normaler Schilddrüsenfunktion, Hypothyreose, die gut mit Hormonersatztherapie (HRT) kontrolliert ist, oder Hauterkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern (z.B. Vitiligo, Psoriasis), können eingeschlossen werden.
• Probanden, die zuvor eine TROP2-gerichtete Therapie oder ein Medikament, das einen Topoisomerase-I-Inhibitor enthält, einschließlich Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC)-Therapie, erhalten haben.
• Probanden, die zuvor einen experimentellen Krebsimpfstoff oder ein Medikament, das auf T-Zell-Kostimulationswege abzielt, verwendet haben.
• Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder geplante Verabreichung eines Lebendimpfstoffs während der Studie.
• Erfordernis von starken Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder während der Studie.
• Erhalt jeglicher Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder biologischen Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; Erhalt von kleinen Molekül-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), antitumoraler Hormontherapie, systemischen Immunstimulanzien (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon, IL-2) oder chinesischen pflanzlichen Patentarzneimitteln mit zugelassenen antitumoralen Indikationen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Erhalt von palliativer Strahlentherapie an bekannten Metastasenstellen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Erhalt von systemischer Antiinfektionstherapie innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Jeglicher Zustand, der eine systemische Kortikosteroidtherapie (in Dosen >10 mg/Tag Prednisolon oder äquivalente Dosis ähnlicher Medikamente) oder andere immunsuppressive Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordert. Allerdings können Probanden, die nasale, inhalative, topische oder lokale Kortikosteroidinjektionen (z.B. intraartikuläre Injektion) verwenden oder Kortikosteroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen verwenden, eingeschlossen werden.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Jeglicher Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Bewertung des Studienmedikaments, die Sicherheit der Probandin oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigt, oder jede andere Umstände, die der Prüfarzt für ungeeignet hält, an dieser Studie teilzunehmen.