SX-682 и Атезолизумаб для лечения распространенного или метастатического рецидивирующего немелкоклеточного рака легкого

Критерии включения:

• Возраст 18 лет и старше
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие

• Патоморфологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого без известных онкогенных мутаций EGFR, слияний ALK, ROS1 или RET.

  • Для участников с НМРЛ, имеющим онкогенную аномалию, отличную от вышеуказанных, необходимо предшествующее лечение таргетной терапией (например, терапией малыми молекулами-ингибиторами или конъюгатами антител с лекарством). Требуется период вымывания не менее 5 периодов полувыведения до начала исследуемого лечения.
• Метастатический или рецидивирующий НМРЛ. Стадия 3C по классификации стадий TNM 8-го издания допустима, если по мнению исследователя не поддается радикальной операции или лучевой терапии.

• Участники должны были получить и иметь прогрессирование после как минимум 6 недель лечения предшествующей терапией анти-PD-1 или анти-PD-L1 по поводу распространенного заболевания. Также участники должны были получить предшествующую платиносодержащую двойную химиотерапию. Терапия анти-PD1/PD-L1 могла быть получена одновременно с химиотерапией или в виде последовательной терапии (например, анти-PD1 с последующей химиотерапией).

  • Для участников, получавших неоадъювантную, адъювантную и/или консолидирующую терапию анти-PD-1 или анти-PD-L1 по поводу НМРЛ стадии 1-3: если у них отмечалось прогрессирование заболевания ≤ 365 дней от начала терапии анти-PD-1 или анти-PD-L1, это засчитывается как допустимая терапия анти-PD-1 или анти-PD-L1 по поводу распространенного заболевания.
  • Для участников, у которых прогрессирование заболевания произошло более чем через 365 дней от начала терапии анти-PD-1 или анти-PD-L1 по поводу распространенного заболевания, это не считается терапией анти-PD-1 или анти-PD-L1 по поводу распространенного заболевания. Эти пациенты должны были получить терапию анти-PD-1 или анти-PD-L1 по поводу заболевания стадии 4 или рецидивирующего заболевания.
• Участники должны иметь минимум 28 дней после последней дозы или период вымывания в 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) от последней дозы последней системной терапии до начала исследуемого лечения, включая исследуемые препараты.
• Участники должны иметь как минимум один очаг измеримого заболевания, определенный исследователем, с использованием критериев RECIST v 1.1, задокументированный в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Участники должны иметь статус активности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 на момент информированного согласия и на момент начала лечения.

• Участники должны быть готовы предоставить архивный образец, взятый до лечения (в течение года до включения в исследование), или пройти процедуру биопсии, если архивный образец недоступен.

  • Если биопсия не считается безопасной, она может быть отменена после обсуждения с главным исследователем (PI).
• Участники должны быть готовы предоставить биопсию во время лечения, которая должна быть получена на 6-9 неделе, если лечащий врач сочтет это безопасным.
• Количество тромбоцитов > 100 000/мкл.
• Абсолютное количество нейтрофилов > 1 500/мкл.
• Гемоглобин > 9,0 г/дл. Участникам может быть проведено переливание для соответствия этому критерию.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) < 2,5 верхней границы нормы.
• Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхней границы нормы (ВГН) со следующим исключением: пациенты с известной болезнью Жильбера: билирубин сыворотки ≥ 3 x ВГН.
• Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин.
• Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН.
• Для пациентов, получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: стабильный режим антикоагулянтов.
• Участники детородного потенциала и сексуально активные мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональные методы должны дополняться барьерным методом) до начала лечения, во время лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
• Отрицательный результат теста на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в течение 14 дней до начала исследуемого лечения для участников детородного потенциала. Беременные или кормящие женщины или намерение забеременеть во время исследуемого лечения или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба не допускаются.

Критерии исключения:

• Наличие других активных онкологических заболеваний в течение последних 2 лет. Участники с другим онкологическим заболеванием, которые получили радикальную терапию как минимум 2 года назад и не имеют признаков рецидива, имеют право на участие. Все участники с ранее леченной карциномой in situ имеют право на участие, как и участники с историей немеланомного рака кожи.

• Симптомные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС); участники с известными метастазами в головном мозге должны быть бессимптомными, не требовать приема стероидов в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, не иметь истории внутричерепного или спинномозгового кровоизлияния. Если пациент получает противосудорожную терапию, доза считается стабильной.

  • Участники с нелеченными метастазами в ЦНС могут быть включены при условии соответствия вышеуказанным критериям. Участникам с объемными метастазами в ЦНС следует рассмотреть возможность проведения лучевой терапии до включения в исследование по мнению исследователя.
• Участники со сдавлением спинного мозга должны были получить местное лечение и должны быть симптоматически стабильными без использования стероидов как минимум в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.
• Участники не должны иметь активного аутоиммунного заболевания, которое требовало иммуномодулирующего лечения в течение 1 года до дачи согласия (т.е. модифицирующих заболевание агентов, длительных кортикостероидов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) разрешена. Краткосрочная терапия стероидами (≤ 2 недели) разрешена.
• Невозможность отмены терапии кортикостероидами; стероиды должны быть отменены за 7 дней до первой дозы SX-682. Ограниченное использование стероидов при аллергических реакциях допустимо.
• Известный анамнез первичного иммунодефицита.
• Анамнез трансплантации органов или предшествующей аллогенной трансплантации стволовых клеток, требующей использования иммуносупрессантов.
• Текущий симптоматический пневмонит и любой анамнез пневмонита, связанного с ингибиторами иммунных контрольных точек, независимо от истории лечения стероидами.
• Предшествующий анамнез нежелательного явления (НЯ), связанного с иммунитетом (irAE), степени 3 или выше, вызванного ингибитором иммунных контрольных точек (ИКТ), за исключением эндокринных irAE, которые разрешились или контролируются заместительной терапией.
• Лучевая терапия в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.

• Обширное хирургическое вмешательство в течение 21 дня до начала исследуемого лечения. Незначительное хирургическое вмешательство в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.

  • Установка сосудистого доступа и биопсии не считаются обширным или незначительным хирургическим вмешательством и разрешены.
• Электрокардиограмма (ЭКГ), демонстрирующая скорректированный по Фридериции интервал QT (QTcF) > 480 мсек, или пациенты с врожденным синдромом удлиненного QT.
• Тяжелое заболевание легких (например, хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ]), при котором невозможно прекратить прием стероидов за 7 дней до начала исследуемого лечения.

• Тяжелые цереброваскулярные и сердечные заболевания, определяемые как:

  • Активная нестабильная стенокардия.
  • Сердечная недостаточность по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) > 3 степени.
  • Острый инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до дачи согласия.
  • Инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение 3 месяцев до дачи согласия.

• Известные активные хронические инфекции: активный гепатит B, гепатит C и туберкулез. Тестирование не требуется для оценки соответствия критериям по мнению исследователя. Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.

  • Инфекция вирусом гепатита C (ВГС): пациенты с известным анамнезом инфекции ВГС имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГС ниже предела количественного определения по местному анализу по мнению исследователя.
  • Инфекция вирусом гепатита B (ВГВ): пациенты с известным анамнезом инфекции ВГВ имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГВ ниже предела количественного определения и отрицательный антиген поверхности гепатита B (HBsAg) по местному анализу по мнению исследователя.

• Известная неконтролируемая ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) инфекция.

  • Участники с известной ВИЧ-инфекцией допускаются, если они получают антиретровирусную терапию, имеют количество CD4+ T-клеток > 350 клеток/мкл в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения и не имеют анамнеза оппортунистических инфекций, определяющих СПИД.
• Любое серьезное или неконтролируемое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу способность пациента завершить исследование.
• Пациент с любым значительным анамнезом несоблюдения медицинских режимов или с неспособностью дать надежное информированное согласие.
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости такой вакцины во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
• Анамнез лептоменингеального заболевания.
• Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или период вымывания в 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) от последней дозы последней системной терапии.
• Анамнез тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или белки слияния.
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту препарата атезолизумаба.