SX-682 und Atezolizumab zur Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem, rezidivierendem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

Einschlusskriterien:

• Alter 18 Jahre und älter
• Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung nach Aufklärung zu verstehen und zu unterzeichnen

• Pathologisch oder zytologisch bestätigtes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom ohne bekannte onkogene EGFR-Mutation, ALK-Fusion, ROS1-Fusion oder RET-Fusionen.

  • Für Teilnehmer mit NSCLC, die eine andere onkogene Veränderung als die oben genannten aufweisen, muss eine vorherige zielgerichtete Therapie (z.B. Kleine-Molekül-Inhibitor-Therapie oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugate) erhalten worden sein. Vor Beginn der Studienbehandlung ist eine Auswaschphase von mindestens 5 Halbwertszeiten erforderlich.
• Metastasiertes oder rezidiviertes NSCLC. Stadium 3C gemäß der 8. Auflage der TNM-Stadienklassifikation ist zulässig, wenn nach Einschätzung des Prüfarztes keine kurative Operation oder Bestrahlung möglich ist.

• Teilnehmer müssen für die fortgeschrittene Erkrankung mindestens 6 Wochen lang eine vorherige Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie erhalten haben und unter dieser ein Fortschreiten der Erkrankung gezeigt haben. Außerdem müssen Teilnehmer eine vorherige Platin-Doppelchemotherapie erhalten haben. Die Anti-PD1/PD-L1-Therapie kann gleichzeitig mit der Chemotherapie oder als sequenzielle Therapie (z.B. Anti-PD1 gefolgt von Chemotherapie) erhalten worden sein.

  • Für Teilnehmer, die eine neoadjuvante, adjuvante und/oder konsolidierende Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie für NSCLC im Stadium 1–3 erhalten haben: Wenn sie innerhalb von ≤ 365 Tagen nach Beginn der Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie ein Krankheitsprogress erlitten haben, zählt dies als die zulässige Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung.
  • Für Teilnehmer, die mehr als 365 Tage nach Beginn der Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung ein Krankheitsprogress erlitten haben, gilt dies nicht als Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung. Diese Patienten müssen eine Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie für Stadium-4- oder rezidivierende Erkrankungen erhalten haben.
• Teilnehmer müssen mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis oder eine Auswaschphase von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) seit der letzten Dosis der jüngsten systemischen Therapie vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich Prüfpräparaten, eingehalten haben.
• Teilnehmer müssen mindestens eine messbare Krankheitsstelle haben, wie vom Prüfarzt nach RECIST v1.1-Kriterien bestimmt, dokumentiert innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung und zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus (PS) von 0 oder 1 aufweisen.

• Teilnehmer müssen bereit sein, ein archiviertes Prä-Behandlungspräparat (innerhalb eines Jahres vor Studienbeginn entnommen) bereitzustellen oder eine Biopsie durchführen zu lassen, falls kein archiviertes Präparat verfügbar ist.

  • Wenn eine Biopsie als nicht sicher erachtet wird, kann sie nach Rücksprache mit dem Hauptprüfer (PI) entfallen.
• Teilnehmer müssen bereit sein, eine On-Treatment-Biopsie bereitzustellen, die nach 6–9 Wochen entnommen wird, wenn sie vom behandelnden Arzt als sicher erachtet wird.
• Thrombozytenzahl > 100.000/µL
• Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/µL
• Hämoglobin > 9,0 g/dL. Teilnehmer können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen.
• Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) < 2,5-fache der oberen Normgrenze
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x obere Normgrenze (ULN) mit folgender Ausnahme: Patienten mit bekanntem Morbus Gilbert: Serumbilirubin ≥ 3 x ULN
• Kreatinin-Clearance ≥ 30 mL/min
• Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
• Für Patienten, die therapeutische Antikoagulation erhalten: stabile Antikoagulanzien-Regime
• Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial und sexuell aktive Männer müssen vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung und für 5 Monate nach der letzten Dosis Atezolizumab eine angemessene Empfängnisverhütung zustimmen (hormonelle Methoden müssen durch Barrieremethoden ergänzt werden).
• Negatives Beta-humanes Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstestergebnis innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung für Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial. Schwangere oder stillende Frauen oder die Absicht, während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis Atezolizumab schwanger zu werden, sind nicht berechtigt.

Ausschlusskriterien:

• Vorhandensein anderer aktiver Krebserkrankungen innerhalb der letzten 2 Jahre. Teilnehmer mit einer anderen Krebserkrankung, die mindestens 2 Jahre zuvor eine definitive Therapie erhalten haben und keine Anzeichen eines Rückfalls zeigen, sind berechtigt. Alle Teilnehmer mit zuvor behandeltem In-situ-Karzinom sind berechtigt, ebenso wie Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von nicht-melanomem Hautkrebs.

• Symptomatische zentralnervöse (ZNS)-Metastasen; Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen müssen asymptomatisch sein, ohne laufenden Bedarf an Steroiden innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, ohne Vorgeschichte von intrakraniellen oder Rückenmarksblutungen. Wenn der Patient eine Antikonvulsivum-Therapie erhält, wird die Dosis als stabil angesehen.

  • Teilnehmer mit unbehandelten ZNS-Metastasen können eingeschlossen werden, solange sie die oben genannten Kriterien erfüllen. Teilnehmer mit massiven ZNS-Metastasen sollten nach Einschätzung des Prüfarztes eine Bestrahlung vor Studienbeginn in Betracht ziehen.
• Teilnehmer mit Rückenmarkskompression müssen eine lokale Behandlung erhalten haben und müssen symptomatisch stabil sein, ohne Steroidgebrauch für mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung.
• Teilnehmer dürfen keine aktive Autoimmunerkrankung haben, die innerhalb von 1 Jahr vor der Einwilligung eine immunmodulatorische Behandlung erforderte (d.h. krankheitsmodifizierende Mittel, langfristige Kortikosteroide). Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) ist erlaubt. Kurzfristige Steroidtherapie (≤ 2 Wochen) ist erlaubt.
• Unfähigkeit, die Kortikosteroidtherapie abzusetzen; Steroide müssen 7 Tage vor der ersten Dosis SX-682 ausgeschlichen werden. Begrenzter Steroidgebrauch für allergische Reaktionen ist akzeptabel.
• Bekannte Vorgeschichte von primärer Immundefizienz
• Vorgeschichte von Organtransplantation oder vorheriger allogener Stammzelltransplantation, die die Verwendung von Immunsuppressiva erfordert
• Aktuelle symptomatische Pneumonitis und jegliche Vorgeschichte von Immun-Checkpoint-Inhibitor-bedingter Pneumonitis unabhängig von der Steroidbehandlungsgeschichte
• Frühere Vorgeschichte von Grad 3 oder höheren Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI)-induzierten unerwünschten Ereignissen (UE) (immune related adverse event [irAE]), außer endokrinen irAEs, die gelöst oder mit Ersatztherapie behandelt wurden
• Strahlentherapie innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung

• Größere Operation innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Kleinere Operation innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

  • Die Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts und Biopsien gelten nicht als größere oder kleinere Operationen und sind erlaubt.
• Elektrokardiogramm (EKG), das ein nach Fridericia korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 480 ms zeigt, oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom
• Schwere Lungenerkrankung (z.B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung [COPD]), die Steroide nicht 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung absetzen können

• Schwere zerebrovaskuläre und kardiale Erkrankungen definiert als:

  • Aktive instabile Angina pectoris
  • Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) > Grad 3
  • Akuter Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten nach Einwilligung
  • Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 3 Monaten nach Einwilligung

• Bekannte aktive chronische Infektionen: Aktive Hepatitis B, Hepatitis C und Tuberkulose. Testung ist nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für die Beurteilung der Berechtigung erforderlich. Aktive Infektion, die IV-Antibiotika innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung erfordert.

  • Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion: Patienten mit bekannter HCV-Infektionsvorgeschichte sind berechtigt, wenn die HCV-Viruslast unter der Nachweisgrenze gemäß lokaler Assay nach Einschätzung des Prüfarztes liegt.
  • Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion: Patienten mit bekannter HBV-Infektionsvorgeschichte sind berechtigt, wenn die HBV-Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt und Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) negativ gemäß lokaler Assay nach Einschätzung des Prüfarztes ist.

• Bekannte unkontrollierte HIV (Humanes Immundefizienz-Virus)-Infektion

  • Teilnehmer mit bekannter HIV-Infektion sind erlaubt, wenn sie eine antiretrovirale Therapie erhalten, eine CD4+-T-Zellzahl > 350 Zellen/µL innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung aufweisen und keine Vorgeschichte von AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen haben.
• Jede schwerwiegende oder unkontrollierte Begleiterkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die Studie abzuschließen
• Patient mit jeglicher signifikanter Vorgeschichte von Non-Compliance bei medizinischen Regimen oder mit Unfähigkeit, eine zuverlässige Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen
• Behandlung mit einem lebenden, abgeschwächten Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung des Bedarfs für einen solchen Impfstoff während der Atezolizumab-Behandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis Atezolizumab
• Vorgeschichte von Leptomeningealer Erkrankung
• Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder 5 Halbwertszeiten Auswaschphase (je nachdem, was kürzer ist) seit der letzten Dosis der jüngsten systemischen Therapie
• Vorgeschichte von schweren allergischen anaphylaktischen Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Produkte von Chinesischen Hamster-Ovarien-Zellen oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung