SX-682 e Atezolizumab para o Tratamento de Cancro do Pulmão de Células não Pequenas Avançado ou Metastático, Recorrente

Critérios de Inclusão:

• Idade igual ou superior a 18 anos
• Capacidade de compreender e disponibilidade para assinar um documento de consentimento informado escrito

• Carcinoma do pulmão de não pequenas células confirmado patológica ou citologicamente, sem mutação oncogénica conhecida em EGFR, fusão ALK, fusão ROS1 ou fusões RET.

  • Para participantes com CPNPC que apresentem uma alteração oncogénica diferente das acima mencionadas, devem ter recebido terapêutica direcionada prévia (por exemplo, terapia com inibidores de pequenas moléculas ou conjugados anticorpo-fármaco). É necessário um período de wash-out de pelo menos 5 meias-vidas antes do início do tratamento do estudo.
• CPNPC metastático ou recorrente. É permitido estadio 3C segundo a classificação TNM da 8ª edição, se não for passível de cirurgia curativa ou radioterapia, de acordo com o critério do investigador.

• Os participantes devem ter recebido e progredido após pelo menos 6 semanas de tratamento prévio com terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 para doença avançada. Além disso, os participantes devem ter recebido quimioterapia dupla prévia com platina. A terapia anti-PD1/PD-L1 pode ter sido recebida concomitantemente com quimioterapia ou como terapia sequencial (por exemplo, anti-PD1 seguido de quimioterapia).

  • Para participantes que receberam terapia neoadjuvante, adjuvante e/ou de consolidação com anti-PD-1 ou anti-PD-L1 para CPNPC estadio 1 - 3: Se tiverem tido progressão da doença ≤ 365 dias após o início da terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1, isso conta como a terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 permitida para doença avançada.
  • Para participantes que tiveram progressão da doença mais de 365 dias após o início da terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 para doença avançada, isso não é considerado terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 para doença avançada. Estes doentes devem ter recebido terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 para doença estadio 4 ou recorrente.
• Os participantes devem ter um intervalo mínimo de 28 dias após a última dose, ou um período de wash-out de 5 meias-vidas (o que for mais curto) desde a última dose da terapia sistémica mais recente antes do início do tratamento do estudo, incluindo agentes experimentais.
• Os participantes devem ter pelo menos um local de doença mensurável, conforme determinado pelo investigador, utilizando os critérios RECIST v 1.1, documentado nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
• Os participantes devem ter um estado de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 no momento do consentimento informado e no momento do início do tratamento.

• Os participantes devem estar dispostos a fornecer uma amostra arquivada pré-tratamento (colhida no prazo de um ano antes da entrada no ensaio) ou submeter-se a um procedimento de biópsia se a amostra arquivada não estiver disponível.

  • Se a biópsia não for considerada segura, pode ser dispensada após discussão com o investigador principal (PI).
• Os participantes devem estar dispostos a fornecer uma biópsia durante o tratamento, a ser obtida entre as 6 e 9 semanas, se considerado seguro pelo médico assistente.
• Contagem de plaquetas > 100.000/μL
• Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/μL
• Hemoglobina > 9,0 g/dL. Os participantes podem ser transfundidos para cumprir este critério.
• Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) < 2,5 vezes o limite superior do normal
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (ULN) com a seguinte exceção: Doentes com doença de Gilbert conhecida: bilirrubina sérica ≥ 3 x ULN
• Clearance de creatinina ≥ 30 mL/min
• Para doentes que não recebem anticoagulação terapêutica: Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
• Para doentes que recebem anticoagulação terapêutica: regime anticoagulante estável
• Participantes com potencial de engravidar e homens sexualmente ativos devem concordar em utilizar contraceção adequada (métodos hormonais devem ser suplementados por método de barreira) antes do início do tratamento, durante o tratamento e durante 5 meses após a última dose de atezolizumabe.
• Resultado negativo do teste de gravidez da gonadotrofina coriónica humana beta (β-hCG) nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo para participantes com potencial de engravidar. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou com intenção de engravidar durante o tratamento do estudo ou nos 5 meses após a última dose de atezolizumabe, não são elegíveis.

Critérios de Exclusão:

• Presença de outros cancros ativos nos últimos 2 anos. Participantes com outro cancro que tenham recebido terapia definitiva há pelo menos 2 anos e sem evidência de recorrência são elegíveis. Todos os participantes com carcinoma in situ previamente tratado são elegíveis, assim como participantes com história de cancro de pele não melanoma.

• Metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC); participantes com metástases cerebrais conhecidas devem ser assintomáticos, sem necessidade de corticoides nos 7 dias anteriores ao início do tratamento do estudo, sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal. Se o doente estiver a receber terapia anticonvulsivante, a dose é considerada estável.

  • Participantes com metástases do SNC não tratadas podem ser inscritos desde que cumpram os critérios acima. Participantes com metástases volumosas do SNC devem considerar receber radioterapia antes da entrada no estudo, de acordo com o critério do investigador.
• Participantes com compressão da medula espinhal devem ter recebido tratamento local e devem estar sintomaticamente estáveis, sem uso de corticoides, durante pelo menos 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Os participantes não devem ter uma doença autoimune ativa que tenha exigido tratamento modulador do sistema imunitário no prazo de 1 ano antes do consentimento (ou seja, agentes modificadores da doença, corticoides a longo prazo). Terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de substituição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) é permitida. Terapia com corticoides de curta duração (≤ 2 semanas) é permitida.
• Incapacidade de interromper a terapia com corticosteroides; os corticoides devem ser reduzidos gradualmente 7 dias antes da primeira dose de SX-682. Uso limitado de corticoides para reações alérgicas é aceitável.
• História conhecida de imunodeficiência primária
• História de transplante de órgãos ou transplante alogénico prévio de células estaminais que exija uso de imunossupressores
• Pneumonite sintomática atual e qualquer história passada de pneumonite relacionada com inibidores do ponto de verificação imunitário, independentemente do histórico de tratamento com corticoides
• História prévia de evento adverso (EA) imuno-relacionado (immune related adverse event [irAE]) grau 3 ou superior induzido por inibidor do ponto de verificação imunitário (ICI), exceto irAEs endócrinos que estejam resolvidos ou controlados com terapia de substituição
• Radioterapia nos 7 dias anteriores ao início do tratamento do estudo

• Cirurgia maior nos 21 dias anteriores ao início do tratamento do estudo. Cirurgia menor nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.

  • Colocação de dispositivo de acesso vascular e biópsias não são consideradas cirurgia maior ou menor e são permitidas.
• Eletrocardiograma (ECG) demonstrando um intervalo QTc corrigido de Fridericia (QTcF) > 480 msec ou doentes com síndrome do QT longo congénito
• Doença pulmonar grave (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crónica [DPOC]) que não possa interromper corticoides 7 dias antes do início do tratamento do estudo

• Doença cerebrovascular e cardíaca grave definida como:

  • Angina pectoris instável ativa
  • Insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA) > grau 3
  • Enfarte agudo do miocárdio nos 3 meses anteriores ao consentimento
  • Acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório nos 3 meses anteriores ao consentimento

• Infeções crónicas ativas conhecidas: Hepatite B ativa, hepatite C e tuberculose. Testes não são necessários para avaliação de elegibilidade, de acordo com o critério do investigador. Infeção ativa que exija antibióticos IV nos 7 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.

  • Infeção por vírus da hepatite C (VHC): Doentes com história conhecida de infeção por VHC são elegíveis se a carga viral do VHC estiver abaixo do limite de quantificação no ensaio local, de acordo com o critério do investigador.
  • Infeção por vírus da hepatite B (VHB): Doentes com história conhecida de infeção por VHB são elegíveis se a carga viral do VHB estiver abaixo do limite de quantificação e com antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo no ensaio local, de acordo com o critério do investigador.

• Infeção por VIH (vírus da imunodeficiência humana) conhecida e não controlada

  • Participantes com infeção por VIH conhecida são permitidos se estiverem a receber terapia antirretroviral, tiverem contagem de células T CD4+ > 350 células/μL nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo e sem história de infeção oportunista definidora de SIDA.
• Qualquer distúrbio concomitante grave ou não controlado que, na opinião do investigador, comprometa a capacidade do doente para completar o estudo
• Doente com qualquer histórico significativo de não cumprimento de regimes médicos ou com incapacidade de conceder consentimento informado fiável
• Tratamento com vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou nos 5 meses após a dose final de atezolizumabe
• História de doença leptomeníngea
• Tratamento com terapia experimental nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo, ou período de wash-out de 5 meias-vidas (o que for mais curto) desde a última dose da terapia sistémica mais recente
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos ou proteínas de fusão quiméricos ou humanizados
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação de atezolizumabe