Неоадъювантная терапия адебрелимабом в комбинации с химиотерапией при раке пищевода: клиническое исследование

Критерии включения:

• Предоставлено письменное информированное согласие и добровольное участие в данном исследовании;
• Возраст 18-75 лет, мужской или женский пол;
• Гистологически или цитологически подтверждённый плоскоклеточный рак пищевода (ПКРП);
• Клиническая стадия: cT1b-cT2N+M0 или cT3-cT4a любая N M0;
• По крайней мере одно измеряемое поражение согласно критериям оценки ответа солидных опухолей версии 1.1 (RECIST 1.1): длинная ось ≥10 мм на спиральной КТ для целевых поражений или короткая ось ≥15 мм для злокачественных лимфатических узлов;
• Прогнозируемая возможность проведения R0-резекции;
• Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0-1 (см. Приложение 1);
• Отсутствие предшествующей противоопухолевой терапии по поводу рака пищевода, включая лучевую терапию, химиотерапию, хирургическое вмешательство и т.д.;
• Планируемое проведение хирургической резекции после завершения неоадъювантной терапии;
• Отсутствие противопоказаний к хирургическому вмешательству;

• Адекватная функция органов, определённая следующим образом:

  1. Гематологические параметры (не допускается применение препаратов крови, колониестимулирующих факторов, средств, повышающих лейкоциты, тромбоциты, или противоанемических средств в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата):

     Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 3,0×10⁹/л Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,0×10⁹/л Количество тромбоцитов ≥ 80×10⁹/л Гемоглобин ≥ 90 г/л

  2. Биохимия крови:

     Общий билирубин ≤ 1,5×ВГН Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5×ВГН; аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5×ВГН Сывороточный креатинин ≤ 1,5×ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта, см. Приложение 2)

  3. Функция свёртывания крови:

Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5×ВГН Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5×ВГН

• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до начала введения исследуемого препарата и использовать эффективную контрацепцию (например, внутриматочную спираль, оральные контрацептивы, презервативы) во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы. Мужчины с партнёршами детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы;
• Хорошая приверженность пациента и готовность соблюдать требования по наблюдению в исследовании.

Критерии исключения:

• Значительная инвазия опухоли в прилегающие органы от поражения пищевода (например, в крупные артерии или трахею);
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторного дренирования;
• Плохой нутритивный статус с индексом массы тела <18,5 кг/м² (ИМТ <18,5 кг/м²); пациенты, у которых ИМТ был скорректирован с помощью целевой нутритивной поддержки до рандомизации, могут быть рассмотрены для включения по усмотрению главного исследователя;
• Анамнез гиперчувствительности к моноклональным антителам, любому компоненту адебрелимаба, паклитаксела, цисплатина или других препаратов на основе платины;

• Предыдущее или текущее получение любой из следующих терапий:

  1. Любая лучевая терапия, химиотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия или другая противоопухолевая терапия по поводу злокачественного новообразования;
  2. Системная иммуносупрессивная терапия или системная терапия кортикостероидами с иммуносупрессивной целью (преднизон >10 мг/сут или эквивалентная доза) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата; ингаляционные или топические стероиды, а также заместительная терапия кортикостероидами в дозе преднизона >10 мг/сут или эквивалентной допускаются при отсутствии активного аутоиммунного заболевания;
  3. Живые аттенуированные вакцины в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата;
  4. Крупное хирургическое вмешательство или тяжёлая травма в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата;
• Любое активное аутоиммунное заболевание или анамнез аутоиммунного заболевания, включая, но не ограничиваясь: интерстициальной пневмонией, энтеритом, гепатитом, гипофизитом, васкулитом, нефритом, гипертиреозом; пациенты с гипотиреозом, контролируемым заместительной гормональной терапией, могут быть рассмотрены для включения.

Пациенты с полностью разрешившимся псориазом или детской астмой/аллергией, не требующими вмешательства во взрослом возрасте, могут быть рассмотрены, в то время как те, кто требует медицинского вмешательства с бронходилататорами, исключаются;

• Анамнез иммунодефицита, включая положительный тест на ВИЧ, другие приобретённые или врождённые иммунодефицитные расстройства, анамнез трансплантации органов или аллогенной трансплантации костного мозга;

• Плохо контролируемые сердечные симптомы или заболевания, включая, но не ограничиваясь:

  1. Сердечная недостаточность II класса или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA Class II);
  2. Нестабильная стенокардия;
  3. Инфаркт миокарда в течение 1 года;
  4. Клинически значимые наджелудочковые или желудочковые аритмии, которые либо не лечатся, либо плохо контролируются, несмотря на клиническое вмешательство;
• Тяжёлая инфекция (степень >2 по Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE Grade >2)) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, например, тяжёлая пневмония, требующая госпитализации, бактериемия, инфекционные осложнения и т.д.

Пациенты с активным воспалением лёгких на базовой визуализации грудной клетки, признаками/симптомами инфекции или требующие пероральной или внутривенной антибиотикотерапии в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата, исключаются, за исключением профилактического применения антибиотиков;

• Активный туберкулёз, подтверждённый анамнезом или КТ, анамнез активного туберкулёза в течение 1 года до включения или анамнез активного туберкулёза более 1 года до включения без стандартного противотуберкулёзного лечения;
• Наследственная геморрагическая диатез или коагулопатия. Клинически значимое кровотечение или документированная склонность к кровотечениям в течение 3 месяцев до включения, включая желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическую язву желудка и скрытую кровь в кале ≥++ на исходном уровне;
• Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до первой дозы исследуемого препарата, за исключением злокачественных новообразований с низким риском метастазирования или смертности (5-летняя выживаемость >90%), таких как адекватно пролеченная базальноклеточная карцинома кожи, плоскоклеточный рак кожи или карцинома in situ шейки матки, которые могут быть рассмотрены для включения;
• Беременные или кормящие женщины;
• Любые другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут привести к преждевременному прекращению участия в исследовании, включая сопутствующее лечение по поводу других тяжёлых заболеваний (включая психические расстройства), алкоголизм, злоупотребление психоактивными веществами или семейные/социальные факторы, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или соблюдение требований исследования.