Sac-TMT для активных метастазов в головном мозге при TNBC (BERLIN)

В данном исследовании могут участвовать лица всех рас и этнических групп. В клиническом исследовании не предусмотрено ограничений по возрасту, полу или расе. Исследование открыто для включения мужчин и женщин.

Критерии включения:

1. Лицо любого пола/гендера, достигшее возраста не менее 18 лет на момент подписания информированного согласия.
2. Лица, не способные дать информированное согласие, могут быть включены, если имеется законный представитель (LAR), который может дать согласие от их имени.
3. Гистологически и/или цитологически подтвержденный метастатический трижды негативный рак молочной железы, определяемый как экспрессия рецепторов эстрогена (ER) <10%, экспрессия рецепторов прогестерона <10% и HER2-негативный статус, определяемый как 0, 1+ или 2+ при отрицательном результате FISH по данным иммуногистохимии (ИГХ) стандартной патологии.
4. Впервые диагностированные нелеченые метастазы в головной мозг или метастазы в головной мозг, прогрессирующие после предыдущей локальной терапии (включая хирургическое вмешательство и/или лучевую терапию).

5. Измеримое внутричерепное заболевание (критерии RANO-BM).

   1. Измеримое заболевание определяется как контраст-усиливающееся образование с наибольшим диаметром не менее 10 мм, видимое на двух или более аксиальных срезах, и диаметром не менее 5 мм в перпендикулярном направлении к наибольшему диаметру. Неизмеримое заболевание включает образования менее 10 мм, образования с границами, которые не могут быть точно измерены, метастазы в твердую мозговую оболочку, костные метастазы, лептоменингеальные метастазы и исключительно кистозные образования.
   2. Примечание: наличие измеримого или неизмеримого заболевания по критериям RECIST 1.1, оцененное лечащим исследователем/радиологом, не требуется для включения в исследование.
6. По оценке лечащего исследователя, отсутствуют клинические показания для немедленного локального лечения хирургическим вмешательством или лучевой терапией.
7. Отсутствие документально подтвержденного лептоменингеального заболевания (LMD) по данным цитологии. Примечание: допускаются клинические находки или нейровизуализационные данные, указывающие на подозрение на LMD, при условии, что цитология цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) отрицательна.
8. Общий статус по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG-PS) 0-1.

9. Нет ограничений по количеству предыдущих линий системной или локальной противоопухолевой терапии.

   1. Предыдущая терапия должна включать лечение конъюгатом антитело-лекарственное средство либо в рамках стандартной помощи, либо в качестве исследуемого препарата.
10. По оценке лечащего исследователя, ожидаемая продолжительность жизни не менее трех месяцев (12 недель).

11. Адекватный период отмены лечения до C1D1, как указано ниже:

    Обширное хирургическое вмешательство: минимальный период отмены более или равен 4 неделям. Терапевтическая или паллиативная стереотаксическая лучевая терапия системно или в ЦНС: минимальный период отмены более или равен 4 неделям. Системная противоопухолевая терапия ингибиторами иммунных контрольных точек: период отмены не требуется. Системная противоопухолевая терапия, включая цитотоксическую химиотерапию и терапию на основе антител: минимальный период отмены более или равен 3 неделям. Таргетные агенты и малые молекулы: минимальный период отмены более или равен 2 неделям или пяти периодам полувыведения, в зависимости от того, что дольше. Сильные индукторы/ингибиторы цитохрома P450 (CYP3A4): минимальный период отмены более или равен 2 неделям. Получение живой аттенуированной вакцины (мРНК-вакцины и репликационно-дефицитные аденовирусные вакцины не считаются аттенуированными живыми вакцинами): минимальный период отмены более 30 дней. Примечание: участники, если они включены в исследование, не должны получать живые вакцины во время исследования и до 30 дней после последней дозы исследуемого вмешательства.

12. При наличии, обязательное согласие на предоставление архивного образца опухолевой ткани или самого последнего полученного керн-биоптата, инцизионной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения из любого места. Сбор свежей ткани не требуется. Для участия в исследовании не требуется никаких дополнительных требований к тканевым биомаркерам, кроме подтипа по ИГХ, как описано в критериях включения.

13. Адекватная функция органов, как определено ниже. Образцы должны быть собраны в течение 72 часов до начала исследуемого вмешательства.

    Абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500 на микролитр крови. Количество тромбоцитов больше или равно 100 000 на микролитр крови. Уровень гемоглобина больше или равен 9,0 г/дл или больше или равен 5,6 ммоль/л. Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина больше или равен 30 мл/мин. Общий билирубин меньше или равен 1,5 x ВГН или прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина. >1,5 × ВГН. Аспартатаминотрансфераза (ACT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) меньше или равны 2,5 x ВГН (меньше или равны 5 x ВГН для участников с метастазами в печень). Международное нормализованное отношение или протромбиновое время/активированное частичное тромбопластиновое время меньше или равно 1,5 x ВГН.

14. Быть готовым и способным соблюдать процедуры исследования, лабораторные тесты и другие требования исследования.

15. Участники, инфицированные ВИЧ, должны иметь хорошо контролируемый ВИЧ на антиретровирусной терапии (АРТ), определяемый как:

    1. Наличие количества CD4+ T-клеток больше или равно 350 клеток/мм3 на момент скрининга.
    2. Достижение и поддержание вирусологической супрессии, определяемой как подтвержденный уровень РНК ВИЧ ниже 50 или НОО с использованием локально доступного анализа, на момент регистрации и в течение как минимум 12 недель до регистрации.
    3. Отсутствие любых определяющих СПИД оппортунистических инфекций в течение последних 12 месяцев.
    4. Нахождение на стабильном режиме, без изменений в препаратах или дозировке, в течение как минимум четырех недель до регистрации и согласие продолжать АРТ на протяжении всего исследования.

    Примечание: Режим АРТ не должен содержать каких-либо антиретровирусных препаратов, являющихся сильными индукторами/ингибиторами/субстратами CYP3A4. Лечащий исследователь должен ознакомиться с локально утвержденной инструкцией для всей сопутствующей терапии, чтобы убедиться, что она не является сильным индуктором/ингибитором/субстратом CYP3A4.

    e. Тестирование на ВИЧ при скрининге не требуется, если только: i. Не имеется известной истории ВИЧ-инфекции. ii. Не требуется местными руководствами.

16. Участники, положительные по HBsAg, имеют право на участие, если они получали противовирусную терапию по поводу HBV не менее четырех недель или имеют неопределяемую вирусную нагрузку HBV до регистрации.

    Примечание: Участники, проходящие лечение по поводу HBV, должны продолжать противовирусную терапию на протяжении всего исследуемого вмешательства и следовать местным руководствам по противовирусной терапии HBV после завершения исследуемого вмешательства.

    1. Тестирование на гепатит B при скрининге не требуется, если только:

    i. Не имеется известной истории HBV-инфекции. ii. Не требуется местными руководствами.

17. Участники с историей инфекции HCV имеют право на участие, если вирусная нагрузка HCV не определяется при скрининге.

    a. Тестирование на гепатит C при скрининге не требуется, если только: i. Не имеется известной истории HCV-инфекции. ii. Не требуется местными руководствами.

18. Участники должны соблюдать следующие требования к репродукции и контрацепции во время лечения в исследовании и в течение 210 дней после последней дозы исследуемого препарата:

    a. Общие требования: i. Участники не должны быть беременны или кормить грудью. ii. Участники не должны сдавать гаметы (т.е. яйцеклетки или сперму) или замораживать гаметы для будущего использования, связанного с вспомогательной репродукцией.

    b. Для участников с детородным потенциалом (POCBP): i. Участник с детородным потенциалом определяется как лицо в пременопаузе, способное забеременеть, включая тех, кто использует контрацепцию, одиноких или тех, чьи партнеры перенесли вазэктомию.

ii. Отрицательный тест на беременность в сыворотке должен быть получен при скрининге в течение 72 часов до первой дозы исследуемого лечения, и участники должны согласиться на дальнейшие тесты на беременность на протяжении всего исследования, если это потребуется.

iii. Участники должны использовать по крайней мере один высокоэффективный метод контрацепции.

c. Для партнеров участников: i. Если партнер участника имеет детородный потенциал, партнер также должен использовать высокоэффективный метод контрацепции, пока участник получает исследуемое лечение и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата, если только участник не является вазэктомированным.

d. Высокоэффективные методы контрацепции включают: i. Комбинированная гормональная контрацепция (эстроген и прогестаген), подавляющая овуляцию (оральная, интравагинальная или трансдермальная).

ii. Прогестиновая гормональная контрацепция, подавляющая овуляцию (оральная, инъекционная или имплантируемая).

iii. Внутриматочная спираль (ВМС). iv. Внутриматочная гормон-выделяющая система. v. Двусторонняя окклюзия маточных труб. vi. Сексуальное воздержание (надежность воздержания должна быть оценена с учетом продолжительности клинического исследования и образа жизни участника).

vii. Вазэктомированный партнер (при условии, что партнер является единственным половым партнером участника исследования POCBP и что вазэктомированный партнер получил медицинское подтверждение успешности операции).

Критерии исключения:

1. Предыдущее использование сацитузумаба тирумотекана.
2. Известная гиперчувствительность к сацитузумабу тирумотекану или любому из компонентов препарата.

3. Другая сопутствующая противоопухолевая терапия, включая цитотоксическую, таргетную терапию, иммунотерапию, терапию антителами, ретиноидами или противоопухолевую гормональную терапию, за исключением остеопротективных терапий, таких как деносумаб или бисфосфонаты.

   Примечание: Лучевая терапия ЦНС разрешена во время исследования, если внутричерепное заболевание прогрессирует клинически или рентгенологически без экстракраниального прогрессирования заболевания, при условии приостановки препарата перед облучением и периода отмены в три недели после окончания облучения до возобновления терапии.

4. История неконтролируемых судорог (более двух приступов в течение 28 дней до регистрации), расстройств ЦНС или психических нарушений, которые, по мнению лечащего исследователя, являются клинически значимыми и негативно влияют на соблюдение режима приема исследуемого препарата.
5. Клинически тяжелое нарушение функции легких, вызванное сопутствующими легочными заболеваниями.
6. Беременные или кормящие женщины.
7. Участники, требующие сопутствующего применения хронических системных (внутривенных или пероральных) кортикостероидов в дозах выше 8 мг дексаметазона в день или других иммунодепрессивных препаратов, кроме как для купирования нежелательных явлений; ингаляционные стероиды или внутрисуставные инъекции стероидов разрешены в данном исследовании.
8. Наличие в анамнезе документально подтвержденного тяжелого синдрома сухого глаза, тяжелого заболевания мейбомиевых желез и/или блефарита или тяжелого заболевания роговицы, которое препятствует/задерживает заживление роговицы.
9. Наличие неконтролируемого значительного сердечно-сосудистого заболевания или цереброваскулярного заболевания, включая застойную сердечную недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, неконтролируемую симптоматическую аритмию, удлинение интервала QTcF (формула Фридериции) до >480 мс и/или другие серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства.
10. В настоящее время участвует в активной фазе лечения другого терапевтического клинического исследования.
11. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое системно прогрессирует.
12. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
13. Имеет в анамнезе или в настоящее время признаки любого состояния, терапии, лабораторной аномалии или других обстоятельств, которые могут исказить результаты исследования, помешать способности индивидуума сотрудничать с требованиями исследования или помешать участию индивидуума в течение всего срока исследования, так что, по мнению лечащего исследователя, участие не отвечает наилучшим интересам индивидуума.

14. Перенес обширное хирургическое вмешательство или значительную травму в течение четырех недель до первой дозы исследуемого вмешательства.

    Примечание: Участники, перенесшие обширное хирургическое вмешательство, должны полностью восстановиться от токсичности и/или осложнений операции до начала исследуемого вмешательства.

15. Имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких степени >2.
16. Получил живую или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Введение убитых вакцин разрешено.
17. В настоящее время получает сильный индуктор/ингибитор CYP3A4, который не может быть отменен на период лечения исследуемым вмешательством. Требуемый период отмены перед началом исследуемого вмешательства составляет 2 недели.