Sac-TMT per Metastasi Cerebrali Attive di TNBC (BERLIN)

Individui di tutte le razze e gruppi etnici sono idonei per questo studio. Non c'è alcun pregiudizio verso età, sesso o razza nello studio clinico delineato. Questo studio è aperto all'arruolamento di uomini e donne.

Criteri di inclusione:

1. Un individuo di qualsiasi sesso/genere che abbia almeno 18 anni al momento della firma del consenso informato.
2. Individui che non sono in grado di fornire il consenso informato possono essere inclusi se è disponibile un Rappresentante Legalmente Autorizzato (LAR) in grado di fornire il consenso per loro conto.
3. Carcinoma mammario triplo negativo metastatico confermato istologicamente e/o citologicamente, definito da espressione del recettore degli estrogeni (ER) <10%, espressione del recettore del progesterone <10% e stato HER2-negativo, definito come 0, 1+ o 2+ FISH negativo mediante immunoistochimica (IHC) secondo la patologia standard.
4. Metastasi cerebrali di nuova diagnosi non trattate o metastasi cerebrali in progressione dopo precedente terapia locale (inclusa chirurgia e/o radioterapia).

5. Malattia intracranica misurabile (criteri RANO-BM).

   1. La malattia misurabile è definita come una lesione che si contrasta di almeno 10 mm nel diametro maggiore, visibile su due o più sezioni assiali, e almeno 5 mm di diametro perpendicolare al diametro maggiore. La malattia non misurabile include lesioni inferiori a 10 mm, quelle con bordi non misurabili in modo riproducibile, metastasi durali, metastasi ossee, metastasi leptomeningee e lesioni esclusivamente cistiche.
   2. Nota: la presenza di malattia misurabile o non misurabile secondo RECIST 1.1 valutata dall'investigatore/radiologo curante non è richiesta per l'idoneità.
6. Non c'è indicazione clinica per un trattamento locale immediato con chirurgia o radioterapia secondo la valutazione dell'investigatore curante.
7. Assenza di malattia leptomeningea (LMD) documentata mediante citologia. Nota: sono ammessi reperti clinici o neuroimaging che indicano sospetta LMD, purché la citologia del liquido cerebrospinale (CSF) sia negativa.
8. Stato di Performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) 0-1.

9. Nessuna restrizione sul numero di linee di precedenti terapie antitumorali sistemiche o locali

   1. La terapia precedente deve includere il trattamento con un coniugato anticorpo-farmaco, sia secondo standard di cura che come farmaco sperimentale.
10. Aspettativa di vita di almeno tre mesi (12 settimane) secondo la valutazione dell'investigatore curante.

11. Adeguato periodo di washout terapeutico prima di C1D1, come delineato di seguito:

    Chirurgia maggiore: periodo di washout minimo maggiore o uguale a 4 settimane. Radioterapia stereotassica terapeutica o palliativa sistemica o al SNC: periodo di washout minimo maggiore o uguale a 4 settimane. Terapia antitumorale sistemica con inibitori del checkpoint immunitario: nessun periodo di washout. Terapia antitumorale sistemica inclusa chemioterapia citotossica e terapia a base di anticorpi: periodo di washout minimo maggiore o uguale a 3 settimane. Agenti mirati e piccole molecole: periodo di washout minimo maggiore o uguale a 2 settimane o cinque emivite, qualunque sia più lungo. Induttori/inibitori forti del citocromo P450 (CYP3A4): periodo di washout minimo maggiore o uguale a 2 settimane. Ricezione di vaccino vivo attenuato (i vaccini mRNA e adenovirali con deficit di replicazione non sono considerati vaccini vivi attenuati): periodo di washout minimo maggiore di 30 giorni. Nota: i partecipanti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento in studio.

12. Se disponibile, accordo obbligatorio per fornire un campione di tessuto tumorale d'archivio o la biopsia più recente ottenuta per incisione o escissione di una lesione tumorale da qualsiasi sito. Non è richiesta la raccolta di tessuto fresco. Non ci sono requisiti di biomarcatori tissutali per la partecipazione allo studio oltre al sottotipo IHC come descritto nei criteri di inclusione.

13. Adeguata funzione d'organo come definito di seguito. I campioni devono essere raccolti entro 72 ore prima dell'inizio dell'intervento in studio.

    Conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1500 per microlitro di sangue. Conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000 per microlitro di sangue. Emoglobina maggiore o uguale a 9,0 g/dL o maggiore o uguale a 5,6 mmol/L. Clearance della creatinina misurata o calcolata maggiore o uguale a 30 mL/min. Bilirubina totale minore o uguale a 1,5 × ULN o bilirubina diretta ≤ULN per partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN. Aspartato aminotransferasi (Transaminasi Glutammico-Ossalacetica Sierica) e alanina aminotransferasi (Transaminasi Glutammico-Piruvica Sierica) minore o uguale a 2,5 × ULN (minore o uguale a 5 × ULN per partecipanti con metastasi epatiche). Rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina/tempo di tromboplastina parziale minore o uguale a 1,5 × ULN.

14. Essere disposto e in grado di rispettare le procedure dello studio, i test di laboratorio e gli altri requisiti dello studio.

15. I partecipanti con infezione da HIV devono avere un HIV ben controllato con terapia antiretrovirale (ART), definito come:

    1. Avere una conta di cellule T CD4+ maggiore o uguale a 350 cellule/mm3 al momento dello screening.
    2. Aver raggiunto e mantenuto la soppressione virologica, definita come livello di RNA dell'HIV confermato inferiore a 50 o LLOQ utilizzando il test disponibile localmente, al momento della registrazione e per almeno 12 settimane prima della registrazione.
    3. Assenza di infezioni opportunistiche che definiscono l'AIDS negli ultimi 12 mesi.
    4. Essere in regime stabile, senza cambiamenti di farmaci o modifiche di dosaggio, per almeno quattro settimane prima della registrazione e accettare di continuare l'ART per tutta la durata dello studio.

    Nota: Il regime ART non deve contenere farmaci antiretrovirali che siano forti induttori/inibitori/substrati del CYP3A4. L'investigatore curante dovrebbe rivedere l'etichetta approvata localmente per tutte le terapie concomitanti per assicurarsi che non siano forti induttori/inibitori/substrati del CYP3A4.

    e. Il test per l'HIV allo screening non è richiesto a meno che: i. Ci sia una storia nota di infezione da HIV. ii. Richiesto dalle linee guida locali.

16. I partecipanti che sono HBsAg positivi sono idonei se hanno ricevuto terapia antivirale per HBV per almeno quattro settimane o hanno carica virale HBV non rilevabile prima della registrazione.

    Nota: I partecipanti in trattamento per HBV dovrebbero rimanere in terapia antivirale per tutta la durata dell'intervento in studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale per HBV dopo il completamento dell'intervento in studio.

    1. Il test per l'epatite B allo screening non è richiesto a meno che:

    i. Ci sia una storia nota di infezione da HBV. ii. Richiesto dalle linee guida locali.

17. I partecipanti con storia di infezione da HCV sono idonei se la carica virale dell'HCV è non rilevabile allo screening.

    a. Il test per l'epatite C allo screening non è richiesto a meno che: i. Ci sia una storia nota di infezione da HCV. ii. Richiesto dalle linee guida locali.

18. I partecipanti devono aderire ai seguenti requisiti riproduttivi e contraccettivi durante il trattamento in studio e per 210 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio:

    a. Requisiti generali: i. I partecipanti non devono essere in gravidanza o allattamento. ii. I partecipanti non devono donare gameti (cioè, ovuli o spermatozoi) o congelare gameti per uso futuro relativo alla riproduzione assistita.

    b. Per partecipanti con potenziale riproduttivo (POCBP): i. Partecipante con potenziale riproduttivo è definito come un individuo in premenopausa e capace di rimanere incinta, inclusi quelli che usano contraccezione, quelli single, o quelli con partner che hanno subito vasectomia.

ii. Un test di gravidanza sierico negativo deve essere ottenuto allo screening entro 72 ore prima della prima dose del trattamento in studio, e i partecipanti devono accettare ulteriori test di gravidanza durante lo studio, se richiesto.

iii. I partecipanti devono praticare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace.

c. Per i partner dei partecipanti: i. Se il partner del partecipante ha potenziale riproduttivo, anche il partner deve praticare un metodo contraccettivo altamente efficace mentre il partecipante è in trattamento in studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, a meno che il partecipante non sia vasectomizzato.

d. Metodi contraccettivi altamente efficaci includono: i. Contraccezione ormonale combinata (estrogeno e progestinico) che inibisce l'ovulazione (orale, intravaginale o transdermica).

ii. Contraccezione ormonale solo progestinica che inibisce l'ovulazione (orale, iniettabile o impiantabile).

iii. Dispositivo intrauterino (IUD). iv. Sistema intrauterino a rilascio ormonale. v. Occlusione tubarica bilaterale. vi. Astinenza sessuale (l'affidabilità dell'astinenza deve essere valutata considerando la durata dello studio clinico e lo stile di vita del partecipante).

vii. Partner vasectomizzato (purché il partner sia l'unico partner sessuale del partecipante POCBP allo studio e che il partner vasectomizzato abbia ricevuto conferma medica del successo chirurgico).

Criteri di esclusione:

1. Uso precedente di sacituzumab tirumotecan.
2. Ipersensibilità nota a sacituzumab tirumotecan o a qualsiasi componente del farmaco

3. Altra terapia antitumorale concomitante, inclusa citotossica, agenti mirati, immunoterapia, anticorpi, retinoidi o trattamento ormonale antitumorale, con l'eccezione di terapie osteoprotettive come denosumab o bifosfonati.

   Nota: la radioterapia al SNC è consentita durante lo studio se la malattia intracranica progredisce clinicamente o radiologicamente senza progressione della malattia extracranica, con sospensione del farmaco prima della radioterapia e un periodo di washout di tre settimane dopo la fine della radioterapia prima di riprendere la terapia.

4. Una storia di convulsioni non controllate (più di due convulsioni entro 28 giorni prima della registrazione), disturbi del SNC o disabilità psichiatrica giudicata dall'investigatore curante clinicamente significativa e che influisce negativamente sulla compliance al farmaco in studio.
5. Compromissione polmonare clinicamente grave risultante da malattie polmonari intercorrenti
6. Donne in gravidanza o allattamento.
7. Partecipanti che richiedono l'uso concomitante di corticosteroidi sistemici cronici (IV o orali) a dosi superiori a 8 mg di desametasone al giorno o altri farmaci immunosoppressori, eccetto per la gestione di eventi avversi; in questo studio sono consentiti steroidi inalati o iniezioni intra-articolari di steroidi.
8. Ha una storia documentata di sindrome dell'occhio secco grave, grave malattia delle ghiandole di Meibomio e/o blefarite, o grave malattia corneale che impedisce/ritarda la guarigione corneale.
9. Ha malattia cardiovascolare o cerebrovascolare significativa non controllata, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association, angina instabile, infarto miocardico, aritmia sintomatica non controllata, prolungamento dell'intervallo QTcF (formula di Fridericia) a >480 ms, e/o altre gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari entro 6 mesi prima della prima dose dell'intervento in studio.
10. È attualmente arruolato nella fase di trattamento attivo di un altro studio clinico terapeutico.
11. Ha un ulteriore tumore maligno noto che sta progredendo sistematicamente.
12. Ha un'infezione attiva che richiede terapia sistemica.
13. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la capacità dell'individuo di cooperare con i requisiti dello studio o interferire con la partecipazione dell'individuo per l'intera durata dello studio, tale che non sia nel miglior interesse dell'individuo partecipare, secondo l'opinione dell'investigatore curante.

14. Ha subito un intervento chirurgico maggiore o un trauma significativo entro quattro settimane prima della prima dose dell'intervento in studio.

    Nota: i partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore devono essersi adeguatamente ripresi dalla tossicità e/o dalle complicazioni dell'intervento prima di iniziare l'intervento in studio.

15. Ha attualmente polmonite/malattia interstiziale polmonare di grado >2.
16. Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
17. Sta attualmente ricevendo un forte induttore/inibitore del CYP3A4 che non può essere sospeso per la durata del trattamento con l'intervento in studio. Il periodo di washout richiesto prima di iniziare l'intervento in studio è di 2 settimane.