En fas II-säkerhets- och tolerabilitetsstudie av bevacizumab när det läggs till enbart kemoterapi för att behandla patient med bröstcancer som metastaserar i hjärnan

Det finns ett otillfredsställt kliniskt behov av effektiv behandling av bröstcancer som har spridit sig till hjärnan. I detta scenario är medianöverlevnaden cirka 12 månader med för närvarande tillgängliga terapeutiska interventioner. Majoriteten av kemoterapibaserade kliniska prövningar har ansett förekomsten av metastaser i centrala nervsystemet som ett uteslutningskriterium på grund av risken för toxicitet, kemoterapeutiska medels oförmåga att passera blod-hjärnbarriären och den begränsade totala överlevnaden inom denna patientpopulation.

De prekliniska data om säkerheten och aktiviteten av bevacizumab i vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF)-uttryckande tumörer ger ett bra skäl för dess studie på patienter med bröstcancer med metastasering till hjärnan. Yano, et al. illustrerade att tumörcellsuttryck av VEGF-budbärarribonukleinsyra och protein direkt korrelerade med angiogenes och tillväxt av hjärnmetastas i en nakenmusmodell. Transfektering av de experimentella cellinjerna som är kända för att producera viscerala metastaser med en antisens VEGF-gen minskade signifikant förekomsten av hjärnmetastaser. Kim et al. illustrerade att en murin modell specifik för hjärnmetastaser härrörande från bröstcancer visade förhöjt uttryck av den angiogena och permeabilitetsinducerande faktorn VEGF-A. Tillväxten av hjärnmetastaserna i denna modell försvagades genom tillsats av en VEGF-tyrosinkinashämmare via induktion av apoptos och minskad angiogenes. VEGF har också varit inblandat i utvecklingen av hjärnödem, en betydande källa till sjuklighet och dödlighet i samband med hjärnmetastaser. Förhöjda nivåer av VEGF och dess receptorer har rapporterats i en murin modell efter induktion av kortikal ischemi. Slutligen visades antagonism av VEGF minska både omedelbar och fördröjd volym av infarkt.

Den optimala dosen av bevacizumab har studerats omfattande i fas I-studier enbart och i kombination med kemoterapi. Den säkra och effektiva dosen har fastställts till 10 mg/kg q 14 dagar eller 15 mg/kg Q 21 dagar. Förutom irinotekan och paklitaxel har det tidigare använts i fas II/III-inställningar i kombination med capecitabin, vinorelbin, gemcitabin och docetaxel. Fas III-studier visade en total överlevnadsfördel när bevacizumab lades till en irinotekan/fluorouracil (5FU)-baserad regim för metastaserad kolorektal cancer, och när det lades till veckovis paklitaxel för metastaserad bröstcancer.