Badanie fazy II bezpieczeństwa i tolerancji bewacyzumabu dodanego do chemioterapii jednoskładnikowej w leczeniu pacjentki z rakiem piersi z przerzutami do mózgu

Istnieje niezaspokojona kliniczna potrzeba skutecznej terapii raka piersi z przerzutami do mózgu. W tym scenariuszu mediana przeżycia wynosi około 12 miesięcy przy zastosowaniu obecnie dostępnych interwencji terapeutycznych. W większości badań klinicznych opartych na chemioterapii obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego uznano za kryterium wykluczające ze względu na ryzyko toksyczności, niezdolność środków chemioterapeutycznych do przekraczania bariery krew-mózg oraz ograniczone przeżycie całkowite w tej populacji pacjentów.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa i aktywności bewacyzumabu w nowotworach wykazujących ekspresję czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) stanowią dobre uzasadnienie dla jego badań u chorych na raka piersi z przerzutami do mózgu. Yano i in. zilustrowali, że ekspresja w komórkach nowotworowych informacyjnego kwasu rybonukleinowego i białka VEGF była bezpośrednio skorelowana z angiogenezą i wzrostem przerzutów do mózgu w modelu nagiej myszy. Transfekcja eksperymentalnych linii komórkowych, o których wiadomo, że powodują przerzuty trzewne, antysensownym genem VEGF znacznie zmniejszyła częstość występowania przerzutów do mózgu. Kim i in. zilustrowali, że mysi model specyficzny dla przerzutów do mózgu pochodzących z raka piersi wykazał podwyższoną ekspresję angiogennego i indukującego przepuszczalność czynnika VEGF-A. Wzrost przerzutów do mózgu w tym modelu został osłabiony przez dodanie inhibitora kinazy tyrozynowej VEGF poprzez indukcję apoptozy i zmniejszenie angiogenezy. VEGF jest również zaangażowany w rozwój obrzęku mózgu, istotnego źródła chorobowości i śmiertelności związanej z przerzutami do mózgu. Zwiększone poziomy VEGF i jego receptorów odnotowano w modelu mysim po indukcji niedokrwienia kory mózgowej. Wreszcie wykazano, że antagonizm VEGF zmniejsza zarówno natychmiastową, jak i opóźnioną objętość zawału.

Optymalna dawka bewacyzumabu była szeroko badana w badaniach fazy I, zarówno w monoterapii, jak iw skojarzeniu z chemioterapią. Bezpieczną i skuteczną dawkę ustalono na 10 mg/kg co 14 dni lub 15 mg/kg co 21 dni. Oprócz irynotekanu i paklitakselu był on wcześniej stosowany w ustawieniach fazy II/III w połączeniu z kapecytabiną, winorelbiną, gemcytabiną i docetakselem. Badania III fazy wykazały poprawę przeżycia całkowitego, gdy bewacyzumab dodano do schematu leczenia opartego na irynotekanie/fluorouracylu (5FU) w raku jelita grubego z przerzutami oraz gdy dodano go do cotygodniowego paklitakselu w raku piersi z przerzutami.