Eine Phase-II-Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie von Bevacizumab als Zusatz zu einer Chemotherapie mit einem einzigen Wirkstoff zur Behandlung von Patientinnen mit Brustkrebs mit Metastasen im Gehirn

Es besteht ein ungedeckter klinischer Bedarf an einer wirksamen Therapie von Brustkrebs, der in das Gehirn metastasiert ist. In diesem Szenario beträgt die mediane Überlebenszeit unter Verwendung der derzeit verfügbaren therapeutischen Interventionen etwa 12 Monate. Die Mehrheit der auf Chemotherapie basierenden klinischen Studien hat das Vorhandensein von Metastasen im Zentralnervensystem aufgrund des Toxizitätsrisikos, der Unfähigkeit von Chemotherapeutika, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, und des begrenzten Gesamtüberlebens in dieser Patientenpopulation als Ausschlusskriterium betrachtet.

Die präklinischen Daten zur Sicherheit und Aktivität von Bevacizumab bei Tumoren, die den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) exprimieren, liefern eine gute Begründung für seine Studie bei Patientinnen mit Brustkrebs mit Metastasen im Gehirn. Yano, et al. veranschaulichten, dass die Tumorzellexpression von VEGF-Boten-Ribonukleinsäure und -Protein direkt mit der Angiogenese und dem Wachstum von Hirnmetastasen in einem Nacktmausmodell korrelierte. Die Transfektion der experimentellen Zelllinien, von denen bekannt ist, dass sie viszerale Metastasen erzeugen, mit einem Antisense-VEGF-Gen reduzierte signifikant das Auftreten von Hirnmetastasen. Kimet al. veranschaulichten, dass ein murines Modell, das spezifisch für Hirnmetastasen ist, die von Brustkrebs stammen, eine erhöhte Expression des angiogenen und permeabilitätsinduzierenden Faktors VEGF-A zeigte. Das Wachstum der Hirnmetastasen in diesem Modell wurde durch die Zugabe eines VEGF-Tyrosinkinase-Inhibitors über Induktion von Apoptose und verringerter Angiogenese abgeschwächt. VEGF wurde auch mit der Entwicklung von Hirnödemen in Verbindung gebracht, einer bedeutenden Ursache für Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Hirnmetastasen. Erhöhte Konzentrationen von VEGF und seinen Rezeptoren wurden in einem Mausmodell nach Induktion einer kortikalen Ischämie berichtet. Schließlich wurde gezeigt, dass der Antagonismus von VEGF sowohl das unmittelbare als auch das verzögerte Infarktvolumen reduziert.

Die optimale Dosis von Bevacizumab wurde ausführlich in Phase-I-Studien allein und in Kombination mit einer Chemotherapie untersucht. Die sichere und wirksame Dosis wurde mit 10 mg/kg alle 14 Tage oder 15 mg/kg alle 21 Tage festgelegt. Zusätzlich zu Irinotecan und Paclitaxel wurde es zuvor in Phase-II/III-Settings in Kombination mit Capecitabin, Vinorelbin, Gemcitabin und Docetaxel eingesetzt. Phase-III-Studien zeigten einen Gesamtüberlebensvorteil, wenn Bevacizumab zu einem auf Irinotecan/Fluorouracil (5FU) basierenden Regime bei metastasierendem Darmkrebs und wenn es zu wöchentlichem Paclitaxel bei metastasierendem Brustkrebs hinzugefügt wurde.