Könsskillnader i progesteroneffekter på reaktioner på stress och drogsignaler

Kokainberoende är en kronisk återfallssjukdom där stress/negativt humör och exponering för drogrelaterade stimuli eller "signaler" är associerade med höga återfallsfrekvenser (McKay et al., 1995; O'Brien et al., 1998; R Sinha, 2001; Shaham et al., 2003). Speciellt har könsskillnader i återfallsutlösare noterats, med kvinnor som rapporterar större stressrelaterade återfall medan män rapporterar ett högre antal återfall i samband med situationer med drogsignal/frestelse (Lex, 1991; McKay et al., 1996; R. Sinha, 2001 R. Sinha, Rounsaville BJ, 2002). Aktuella SCOR-studier har visat att stress och kokainsignaler ökar drogbegäret och stressrelaterad upphetsning, svar som skiljer sig åt hos kokainmän och kvinnor (R. Sinha et al., 2003; H.C. Fox et al., 2005a). Dessutom är stressinducerat kokainbegär och HPA-svar förutsägande för kokainåterfall, vilket också modereras av kön (R. Sinha et al., 2006). Ingen tidigare forskning har dock undersökt grunden för könsskillnader i stress och cue-inducerad craving och arousal, som båda är kända för att öka känsligheten för återfall. Större kunskap om den könsspecifika neurobiologin av kokainberoende kommer att underlätta utvecklingen av könsspecifika insatser för att förebygga återfall av kokain.

Växande bevis stöder en roll för gonadala hormoner när det gäller att förklara de könsskillnader som observeras i stressreaktioner såväl som i beteendereaktioner på kokain (Festa & Quinones-Jenab, 2004; K. Carroll, Fenton LR, Ball SA, Nich C, Frankforter TL , Shi J, Rounsaville BJ, 2004; Lynch, 2006; Kajanti & Phillips, 2006). Östrogen ökar beteenderesponsen på kokain, medan närvaron av progesteron minskar subjektiva och beteendemässiga effekter av kokain, mer hos kvinnor än hos män (Jackson et al., 2006; Sofuogu et al., 1999; M. Sofuoglu et al., 2002; Evans & Foltin, 2006). Stress och kokain förstärker vart och ett av hjärnans stresskretsar, nämligen kortikotrofinfrisättande faktor (CRF)-hypothalamus-hypofys-binjure (HPA)-axeln och centrala noradrenerga/sympatho-adrenomedullära (SAM) vägar och båda aktiverar de mesolimbiska dopaminerga effekterna som är involverade i belöningen. av kokain (ADD REFS). Exponering för stress, kokain eller kokainsignaler kommer var och en att öka kokainbegäret och HPA-axelsvaren. Viktigt är att progesteron, som påverkar beteendemässiga reaktioner på kokain, också spelar en nyckelroll i stressreglering. Det är dock inte känt om progesteron förändrar stress-inducerad och drog-cue-inducerad sug och relaterad stress-upphetsning, markörer som förutsäger kokainåterfallsresultat. Våra preliminära data tyder på att kvinnor som exponerats för stress och läkemedelssignaler i laboratoriet under lutealfasen (högt progesteron) visar lägre stressinducerad och läkemedelskick-inducerad begär, ångest och kortisolsvar jämfört med de i den sena follikulära fasen (högt östrogenvärde). ) (se preliminära studier avsnitt CX). På grundval av denna tidigare forskning föreslår vi en dubbelblind placebokontrollerad studie för att undersöka progesteronets effekter på stress och cue-relaterade svar hos kokainberoende män och kvinnor. Vi antar att en hög dos av progesteron (200 mg två gånger dagligen) jämfört med placebo kommer att förändra stressinducerat kokainbegär, negativ påverkan, fysiologiska och HPA-svar på stress, och dessa förändringar kommer att vara större hos kvinnor än män.