Fas I-prövning av oralt metronomisk topotekan och oralt pazopanib för att behandla återkommande/ihållande gynekologiska tumörer

Inklusionskriterier:

• Försökspersonerna måste ge skriftligt informerat samtycke innan studiespecifika procedurer utförs och måste vara villiga att följa behandling och uppföljning.
• Kvinnliga patienter, äldre än 18 år med en histologiskt bekräftad återkommande/ihållande gynekologisk malignitet.
• För patienter med återkommande/ihållande epitelial ovarie-, äggledar- eller primär peritonealkarcinom: ihållande sjukdom = progression under primär platinabehandling; återkommande sjukdom = sjukdom som återkommer ≤ 12 månader efter avslutad primär platinabehandling; om sjukdomsåterfall inträffar > 12 månader efter avslutad primär platinabehandling måste progression ske antingen under en andra platinabehandling eller < 6 månader efter att den andra platinabehandlingen avbrutits.

• För patienter med andra gynekologiska maligniteter:

  • Malignitet är metastatisk eller icke-opererbar och inga botande eller palliativa åtgärder finns eller är inte längre effektiva.
  • Högst två sammanlagda tidigare behandlingar (detta inkluderar neoadjuvanta, adjuvanta och metastaserande inställningar) för återkommande eller ihållande gynekologiska tumörer inklusive kemoterapi, hormonell terapi, undersökningsterapi, strålbehandling, etc.)
• Sjukdomen kan vara mätbar eller icke-mätbar enligt RECIST version 1.0
• Gynecologic Oncology Group (GOG) prestationsstatus på 0,1 eller 2
• Måste ha en förväntad livslängd på minst sex månader

• Tillräcklig benmärgs-, lever-, njur- och hjärtfunktion vid studiestart, bedömd av följande:

  • Hemoglobin > 9,0 g/dL.
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L.
  • Trombocytantal ≥ 100 x 10^9/L.
  • Protrombintid (PT) eller internationellt normaliserat förhållande (INR) < 1,2 x övre normalgräns (ULN).
  • Partiell tromboplastintid (PTT) < 1,2 x ULN.
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
  • Alanintransaminas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 x ULN.
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller om serumkreatinin är högre än 1,5 mg/dL, måste beräknat kreatininclearance vara > 50 ml/min
  • Urinsticka för protein < 2+ eller urinproteinkreatinin (UPC) ratio < 1,0.
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % eller den institutionella nedre normalgränsen (LLN)
• Patienter måste vara fysiologiskt oförmögna att bli gravida, vara postmenopausala eller ha ett negativt graviditetstest och samtycka till att använda adekvat preventivmedel.

Exklusions kriterier:

• Behandlingsnaiva patienter.
• Upprepad eller långvarig neutropeni eller trombocytopeni under tidigare behandling.
• Andra samtidiga maligniteter än maligniteter som studeras. Försökspersoner som har haft en annan malignitet och har varit sjukdomsfria i 3 år, eller personer med en historia av fullständigt resekerat icke-melanomatöst hudkarcinom eller framgångsrikt behandlat in situ-karcinom är berättigade.
• Tidigare strålbehandling.
• Myelosuppressiv kemoterapi under de senaste 28 dagarna eller har inte återhämtat sig från de myelosuppressiva effekterna av nyligen genomförd kemoterapi.
• Användning av ett prövningsmedel, inklusive ett prövningsmedel mot cancer, immunterapi, biologisk terapi eller hormonbehandling inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Före större operation eller trauma inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen och/eller förekomst av icke-läkande sår, frakturer eller sår.
• Historik eller kliniska bevis på metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller leptomeningeal karcinomatos.

• Oförmåga att svälja en kapsel eller kliniskt signifikanta gastrointestinala avvikelser inklusive, men inte begränsat till:

  • Malabsorptionssyndrom
  • Större resektion av mage eller tunntarm som kan påverka absorptionen av studiebehandling
  • Aktiv magsårsjukdom
  • Inflammatorisk tarmsjukdom
  • Ulcerös kolit eller andra gastrointestinala tillstånd med ökad risk för perforering
  • Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar innan studiebehandling påbörjas.
  • Olösta tarmobstruktion eller diarré ≥ Grad 1
  • Kända intraluminala metastaserande lesioner med risk för blödning
• Kända endobronkiala lesioner eller involvering av stora lungkärl av tumör.
• Förekomst av okontrollerad infektion.
• Förlängning av korrigerat QT-intervall > 480 millisekunder.

• Historik av något eller flera av följande kardiovaskulära tillstånd under de senaste 6 månaderna:

  • Hjärtangioplastik eller stenting
  • Hjärtinfarkt
  • Instabil angina
  • Kransartär bypass-transplantat
  • Symtomatisk perifer kärlsjukdom
  • Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt, enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA)
• Dåligt kontrollerad hypertoni (definieras som systoliskt blodtryck > 140 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 90 mmHg). Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten innan studiestart.
• Anamnes med cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack, lungemboli eller otillräckligt behandlad djup ventrombos (DVT) under de senaste 6 månaderna. Försökspersoner med nyligen DVT som har behandlats med terapeutiska antikoagulerande medel i minst 6 veckor är berättigade
• Bevis på aktiv blödning eller blödande diates.
• Nyligen utförd hemoptys på över 2,5 ml inom 8 veckor efter första dos av studiebehandlingen.
• Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, tillhandahållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurer.
• Användning av någon förbjuden medicin inom 14 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längst) före den första dosen av studiebehandlingen och under studien.
• Tidigare användning av något undersöknings- eller licensierat anti-angiogent medel, inklusive topotekan, bevacizumab, talidomid och medel som riktar in sig på vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF), VEGF-receptorer eller trombocythärledd tillväxtfaktor (PDGF).
• Eventuell pågående toxicitet från tidigare anticancerterapi som är > grad 1 och/eller som fortskrider i svårighetsgrad, förutom alopeci.
• Känd överkänslighet mot topoisomeras I-hämmare eller pazopanib.
• Administrering av något icke-onkologiskt prövningsläkemedel inom 30 dagar eller fem halveringstider av ett läkemedel (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studiebehandlingen.