Fase I-forsøk med oral metronomisk topotekan og oral pazopanib for å behandle tilbakevendende/vedvarende gynekologiske svulster

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersonene må gi skriftlig informert samtykke før gjennomføring av studiespesifikke prosedyrer, og må være villige til å følge behandling og oppfølging.
• Kvinnelige pasienter, eldre enn 18 år med en histologisk bekreftet tilbakevendende/persisterende gynekologisk malignitet.
• For pasienter med tilbakevendende/persisterende epitelial ovarie-, eggleder- eller primært peritonealt karsinom: vedvarende sykdom = progresjon under primær platinabehandling; tilbakevendende sykdom = sykdom som gjentar seg ≤ 12 måneder etter seponering av primær platinabehandling; dersom sykdomsresidiv oppstår > 12 måneder etter seponering av primær platinabehandling, må det være progresjon enten under en 2. platinabehandling eller < 6 måneder etter seponering av 2. platinabehandling.

• For pasienter med andre gynekologiske maligniteter:

  • Malignitet er metastatisk eller ikke-opererbar, og ingen kurative eller lindrende tiltak eksisterer eller er ikke lenger effektive.
  • Maksimalt to totale tidligere behandlinger (dette inkluderer neoadjuvante, adjuvante og metastatiske innstillinger) for tilbakevendende eller vedvarende gynekologiske svulster, inkludert kjemoterapi, hormonbehandling, undersøkelsesterapi, strålebehandling, etc.)
• Sykdommen kan være målbar eller ikke-målbar i henhold til RECIST versjon 1.0
• Gynecologic Oncology Group (GOG) ytelsesstatus på 0,1 eller 2
• Må ha en forventet levetid på minst seks måneder

• Tilstrekkelig benmarg-, lever-, nyre- og hjertefunksjon ved studiestart, vurdert av følgende:

  • Hemoglobin > 9,0 g/dL.
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L.
  • Blodplateantall ≥ 100 x 10^9/L.
  • Protrombintid (PT) eller internasjonalt normalisert forhold (INR) < 1,2 x øvre normalgrense (ULN).
  • Partiell tromboplastintid (PTT) < 1,2 x ULN.
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
  • Alanintransaminase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN.
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller hvis serumkreatinin er større enn 1,5 mg/dL, må beregnet kreatininclearance være > 50 mL/min.
  • Urinpeilepinne for protein < 2+ eller urinprotein kreatinin (UPC) ratio < 1,0.
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % eller institusjonell nedre normalgrense (LLN)
• Pasienter må være fysiologisk ute av stand til å bli gravide, være postmenopausale eller ha en negativ graviditetstest og samtykke i å bruke adekvat prevensjon.

Ekskluderingskriterier:

• Behandlingsnaive pasienter.
• Gjentatt eller langvarig nøytropeni eller trombocytopeni under tidligere behandling.
• Andre samtidige maligniteter enn maligniteter som studeres. Personer som har hatt en annen malignitet og har vært sykdomsfri i 3 år, eller personer med en historie med fullstendig resekert ikke-melanomatøst hudkarsinom eller vellykket behandlet in situ karsinom er kvalifisert.
• Tidligere strålebehandling.
• Myelosuppressiv kjemoterapi i løpet av de siste 28 dagene eller har ikke kommet seg etter de myelosuppressive effektene av nylig kjemoterapi.
• Bruk av et undersøkelsesmiddel, inkludert et undersøkelsesmiddel mot kreft, immunterapi, biologisk terapi eller hormonbehandling innen 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
• Før større operasjon eller traumer innen 28 dager før første dose av studiebehandling og/eller tilstedeværelse av ikke-helende sår, brudd eller sår.
• Anamnese eller kliniske bevis på metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal karsinomatose.

• Manglende evne til å svelge en kapsel eller klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter inkludert, men ikke begrenset til:

  • Malabsorpsjonssyndrom
  • Større reseksjon av mage eller tynntarm som kan påvirke absorpsjonen av studiebehandling
  • Aktiv magesårsykdom
  • Inflammatorisk tarmsykdom
  • Ulcerøs kolitt, eller andre gastrointestinale tilstander med økt risiko for perforering
  • Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 28 dager før studiebehandlingen startet.
  • Uløst tarmobstruksjon eller diaré ≥ grad 1
  • Kjente intraluminale metastatiske lesjoner med risiko for blødning
• Kjente endobronkiale lesjoner eller involvering av store lungekar av tumor.
• Tilstedeværelse av ukontrollert infeksjon.
• Forlengelse av korrigert QT-intervall > 480 millisekunder.

• Anamnese med én eller flere av følgende kardiovaskulære tilstander i løpet av de siste 6 månedene:

  • Kardial angioplastikk eller stenting
  • Hjerteinfarkt
  • Ustabil angina
  • Koronar bypass graft
  • Symptomatisk perifer vaskulær sykdom
  • Klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, som definert av New York Heart Association (NYHA)
• Dårlig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk på > 140 mmHg eller diastolisk blodtrykk på > 90 mmHg). Oppstart eller justering av antihypertensive medisin(er) er tillatt før studiestart.
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep, lungeemboli eller utilstrekkelig behandlet dyp venetrombose (DVT) i løpet av de siste 6 månedene. Personer med nylig DVT som har blitt behandlet med terapeutiske antikoagulasjonsmidler i minst 6 uker er kvalifisert
• Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese.
• Nylig hemoptyse på over 2,5 ml innen 8 uker etter første dose av studiebehandlingen.
• Enhver alvorlig og/eller ustabil eksisterende medisinsk, psykiatrisk eller annen tilstand som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, gitt informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrer.
• Bruk av forbudt medisin innen 14 dager eller 5 halveringstider av legemidlet (den som er lengst) før den første dosen av studiebehandlingen og under studien.
• Tidligere bruk av alle undersøkelsesmessige eller lisensierte anti-angiogene midler, inkludert topotekan, bevacizumab, thalidomid og midler som retter seg mot vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), VEGF-reseptorer eller blodplateavledet vekstfaktor (PDGF).
• Enhver pågående toksisitet fra tidligere anti-kreftbehandling som er > grad 1 og/eller som utvikler seg i alvorlighetsgrad, bortsett fra alopecia.
• Kjent overfølsomhet overfor topoisomerase I-hemmere eller pazopanib.
• Administrering av ethvert ikke-onkologisk undersøkelseslegemiddel innen 30 dager eller fem halveringstider av et legemiddel (det som er lengst) før den første dosen av studiebehandlingen.