Фаза I испытаний перорального метрономного топотекана и перорального пазопаниба для лечения рецидивирующих/персистирующих гинекологических опухолей

Критерии включения:

• Субъекты должны предоставить письменное информированное согласие до выполнения конкретных процедур исследования и должны быть готовы соблюдать лечение и последующее наблюдение.
• Пациентки женского пола старше 18 лет с гистологически подтвержденным рецидивирующим/персистирующим гинекологическим злокачественным новообразованием.
• Для пациентов с рецидивирующей/персистирующей эпителиальной карциномой яичников, фаллопиевых труб или первичной перитонеальной карциномой: персистирующая болезнь = прогрессирование во время первичной терапии препаратами платины; рецидивирующее заболевание = заболевание, которое рецидивирует в течение ≤ 12 месяцев после прекращения первичной терапии препаратами платины; если рецидив заболевания возникает более чем через 12 месяцев после прекращения первичной терапии платиной, должно быть прогрессирование либо во время второй терапии платиной, либо через < 6 месяцев после прекращения второй терапии платиной.

• Для пациентов с другими гинекологическими злокачественными новообразованиями:

  • Злокачественное новообразование является метастатическим или нерезектабельным, а лечебных или паллиативных мер не существует или они уже неэффективны.
  • Максимум два предшествующих курса лечения (включая неоадъювантное, адъювантное и метастатическое лечение) рецидивирующих или персистирующих гинекологических опухолей, включая химиотерапию, гормональную терапию, экспериментальную терапию, лучевую терапию и т. д.)
• Заболевание может быть измеримым или неизмеримым в соответствии с RECIST версии 1.0.
• Статус гинекологической онкологической группы (GOG) 0,1 или 2
• Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее шести месяцев

• Адекватная функция костного мозга, печени, почек и сердца при включении в исследование оценивалась по следующим критериям:

  • Гемоглобин > 9,0 г/дл.
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л.
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л.
  • Протромбиновое время (ПВ) или международное нормализованное отношение (МНО) < 1,2 x верхняя граница нормы (ВГН).
  • Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) <1,2 x ВГН.
  • Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН.
  • Аланинтрансаминаза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН.
  • Креатинин ≤ 1,5 мг/дл или если креатинин сыворотки выше 1,5 мг/дл, расчетный клиренс креатинина должен быть > 50 мл/мин.
  • Щуп для определения уровня белка в моче < 2+ или коэффициент креатинина белка в моче (UPC) < 1,0.
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% или установленный нижний предел нормы (LLN)
• Пациенты должны быть физиологически неспособны забеременеть, быть в постменопаузе или иметь отрицательный тест на беременность и согласиться на использование адекватной контрацепции.

Критерий исключения:

• Наивные пациенты.
• Повторяющаяся или длительная нейтропения или тромбоцитопения во время предшествующей терапии.
• Сопутствующее злокачественное новообразование, отличное от изучаемого злокачественного новообразования. Субъекты, у которых было другое злокачественное новообразование и у которых не было заболевания в течение 3 лет, или субъекты с полной резекцией немеланоматозной карциномы кожи в анамнезе или успешно вылеченной карциномой in situ, имеют право на участие.
• Предшествующая лучевая терапия.
• Миелосупрессивная химиотерапия в течение последних 28 дней или не оправились от миелосупрессивных эффектов недавней химиотерапии.
• Использование исследуемого агента, включая исследуемый противораковый агент, иммунотерапию, биологическую терапию или гормональную терапию в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Предыдущая серьезная операция или травма в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата и/или наличие любой незаживающей раны, перелома или язвы.
• Анамнез или клинические признаки метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеального карциноматоза.

• Неспособность проглотить капсулу или клинически значимые желудочно-кишечные расстройства, включая, но не ограничиваясь:

  • Синдром мальабсорбции
  • Большая резекция желудка или тонкой кишки, которая может повлиять на всасывание исследуемого препарата
  • Активная пептическая язва
  • Воспалительное заболевание кишечника
  • Язвенный колит или другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации
  • Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
  • Неразрешившаяся кишечная непроходимость или диарея ≥ 1 степени
  • Известные внутрипросветные метастатические поражения с риском кровотечения
• Известные эндобронхиальные поражения или поражение крупных легочных сосудов опухолью.
• Наличие неконтролируемой инфекции.
• Удлинение скорректированного интервала QT > 480 миллисекунд.

• История любого одного или нескольких из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев:

  • Кардиальная ангиопластика или стентирование
  • Инфаркт миокарда
  • Нестабильная стенокардия
  • Аортокоронарное шунтирование
  • Симптоматическое заболевание периферических сосудов
  • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия (определяется как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.). Начало или корректировка антигипертензивных препаратов разрешается до включения в исследование.
• История нарушения мозгового кровообращения, транзиторной ишемической атаки, тромбоэмболии легочной артерии или недостаточно леченного тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение последних 6 месяцев. Субъекты с недавним ТГВ, которые лечились терапевтическими антикоагулянтами в течение не менее 6 недель, имеют право на участие.
• Признаки активного кровотечения или геморрагического диатеза.
• Недавнее кровохарканье объемом более 2,5 мл в течение 8 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Любое серьезное и / или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психиатрическое или другое состояние, которое может помешать безопасности субъекта, предоставлению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
• Использование любого запрещенного лекарства в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что больше) до первой дозы исследуемого препарата и во время исследования.
• Предшествующее использование любого исследуемого или лицензированного антиангиогенного агента, включая топотекан, бевацизумаб, талидомид и агенты, которые нацелены на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), рецепторы VEGF или фактор роста тромбоцитов (PDGF).
• Любая продолжающаяся токсичность от предшествующей противораковой терапии, которая > 1 степени и/или прогрессирует по степени тяжести, за исключением алопеции.
• Известная гиперчувствительность к ингибиторам топоизомеразы I или пазопанибу.
• Введение любого неонкологического исследуемого препарата в течение 30 дней или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата.