Pacemakeruppgradering till hjärtresynkroniseringsterapi hos patienter med vänsterkammardysfunktion beroende av högerkammarstimulering (PRE-Empt)

Bakgrund

1. Kronisk hjärtsvikt Kronisk hjärtsvikt (CHF) är ett vanligt syndrom av andfåddhet och trötthet i samband med vänsterkammars systoliska dysfunktion. Det drabbar 2 % av individer mellan 50 och 60 år och ökar i prevalens till 10 % över 80 års ålder.

2. Hjärtåtersynkroniseringsterapi Hjärtåtersynkroniseringsterapi (CRT) innebär implantation av en pacemaker som kan stimulera hjärtat (särskilt den vänstra ventrikeln) från både framsidan av hjärtat, höger ventrikel RV (som är vanligt med konventionella pacemakers) och från baksidan av hjärtat (känd som sidoväggen) via sinus kranskärl, i syfte att förbättra tidpunkten för hjärtkontraktion (dyssynkroni) och därmed hjärtats pumpfunktion för att förbättra symtom på andfåddhet och trötthet.

   Tidiga data från patienter med vänster grenblock och allvarlig hjärtsvikt antydde förbättrad träningskapacitet och vänsterkammarfunktion. Nyare data har inte bara visat på förbättrade symtom, utan också minskade sjukhusinläggningar och förbättrad total dödlighet.

   Aktuella riktlinjer utarbetade med hjälp av data från randomiserade studier tyder på att CRT bör erbjudas patienter med vänster grenblock med QRS > 150ms och allvarlig (klass III och IV) hjärtsvikt trots optimal medicinsk behandling. Patienter med en QRS-varaktighet på mellan 120 och 150 ms bör utvärderas för mekanisk dyssynkroni innan de erbjuds en enhet.

3. Hjärtsvikt i pacemakerpopulationen

   • Prevalens Hos 307 patienter med pacemaker hade 94 (31 %) vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % och 83 (27 %) hade symtom på hjärtsvikt. RV-stimulering är associerad med en ökning av hjärtsviktrelaterad sjukhusvistelse och mortalitet, och hos patienter med vänsterkammardysfunktion är närvaron av en högerkammarapikal pacemaker en stark prediktor för framtida försämring av vänsterkammarfunktionen.
   • Etiologi av pacemakerrelaterad hjärtsvikt Många patienter som får RV-pacemakers är äldre med en bakgrund av ischemisk hjärtsjukdom eller hypertoni, som båda bidrar till utvecklingen av hjärtsvikt. Dessutom inducerar RV-stimulering dyssynkroni, som inte skiljer sig från den för vänster grenblock (LBBB). Dyssynkroni leder till förändrat regionalt blodflöde och väggstress. Svårighetsgraden av dessa perfusionsavvikelser, de regionala avvikelserna i väggrörelser och den associerade försämringen av den globala vänsterkammarfunktionen är direkt relaterade till pacingens varaktighet. Dessa förändringar kan identifieras efter bara 18 månaders pacing. Induktionen av dyssynkroni av RV apikal stimulering verkar därför leda till negativ LV-ombyggnad, LV-dilatation, asymmetrisk hypertrofi.
   • Hantering av pacemakerrelaterad hjärtsvikt Hos varje patient är den exakta etiologin för en försämring av LV-dysfunktion ofta oklar. Vad som emellertid har blivit rutinmässig praxis är ett försök att undvika husbilsstimulering om det inte är absolut nödvändigt och flera program inom kommersiellt tillgängliga enheter finns nu för att underlätta detta. Alternativen hos patienter med hög grad av hjärtblockering är å andra sidan begränsade till aggressiv medicinsk behandling med betablockerare och angiotensinomvandlande enzymhämmare.

   Effekterna av att uppgradera konventionella pacemakersystem till de som kan leverera resynkroniseringsterapi har undersökts ofullständigt. Det har endast förekommit retrospektiva serier som undersöker effekten av att uppgradera konventionella pacemakers till CRT-system. Tidiga data visade på säkerheten med att anpassa standardpacemakers för att ge biventrikulär stimulering och föreslog förbättringar av LV-funktionen. En studie, som involverade 20 patienter med kroniskt förmaksflimmer och AV-nodalablation, visade att tillägg av en LV-avledning var associerad med förbättrad LV-systolisk funktion, minskade sjukhusvistelser och förbättrad livskvalitet. Andra rapporter som undersöker effekten av CRT hos patienter med kronisk RV-stimulering på akuta ekokardiografiska variabler för LV systolisk funktion och minskningar av elektromekanisk fördröjning och fördelaktiga hemodynamiska effekter av biventrikulär stimulering hos 15 och 20 patienter med redan existerande RV-pacemakers. På senare tid visade en cross-over-studie av 44 patienter som krävde generatorbyte förbättrade symtom och LV-funktion med 3 månaders CRT jämfört med 3 månaders RV-stimulering. Det finns också data från små serier som visar förbättringar av ekokardiografiska stamvariabler (hos 12 patienter) och symtom hos patienter med signifikant CHF uppgraderad från konventionella pacemakers till CRT-system

4. Syfte med denna studie Vi föreslår att 50 patienter med ventrikulär dysfunktion som är listade för pulsgeneratorersättning randomiseras för att antingen få en standard ersättning för högerkammargeneratorn eller för att uppgraderas till en resynkroniseringsenhet. Dessa patienter kommer sedan att omvärderas efter sex månader för att fastställa effekterna av denna policy på vänsterkammarfunktion och träningskapacitet.

Experimentell design

1. Patienter Alla patienter kommer att ha genomgått ett ekokardiogram, ansträngningstest och njurfunktionskontroll som en del av undersökningen av alla patienter som genomgår pacemakerbatteribyte på Leeds General Infirmary. Om det inte är möjligt att minska eller undvika RV-stimulering till under 80 %, kommer patienter med LV-dysfunktion (LVEF < 50 %) att bjudas in att delta i den randomiserade kontrollerade studien med standardgeneratorbyte eller uppgradering till CRT.

2. Tillvägagångssätt Patienterna kommer sedan att randomiseras för att få antingen ett uppgraderat system eller en pacemakergenerator som standard. Efter implantationen kommer försökspersoner att ses vid 6 veckor och tre månader på pacemakerkliniken som vanligt. Det 6-månadersbesöket kommer att innehålla upprepad ekokardiografi, ett träningstest med metabolt gasutbyte, upprepade blodprover, 24-timmars urininsamling och symtombedömning.

   • Enheter Patienterna kommer antingen att få en standardpacemaker som passar deras stimuleringsindikation, men med kapacitet att hålla RV-stimulering till ett minimum om möjligt, eller kommer att implanteras med en LV-ledning och en generator som kan ge omsynkroniseringsstimulering.
   • Risk för implantatingreppet Från stora register, är vänsterkammars ledningsimplantation framgångsrik hos 92 % och proceduren är säker med mindre än 8 % som kräver omoperation och cirka 10 % komplikationsfrekvens. Enligt vår erfarenhet av > 100 uppgraderingar för allvarlig symtomatisk hjärtsvikt har vi inte haft några dödsfall, en omoperation för ett initialt misslyckande med att placera LV-elektroden och inga infektioner.
   • Patienter med förmaksflimmer Närvaron av förmaksflimmer minskar nyttan av CRT i randomiserade kontrollerade studier. Register fortsätter dock att visa liknande övergripande fördelar på symtom och vänsterkammarfunktion och sjukhusvistelse för båda grupperna, om än utan förbättring av hastigheten för bibehållande av sinusrytm efter CRT. Färska data har antytt att patienter med AV-nod-ablation och förmaksflimmer har en liknande symptomatisk svarsfrekvens som patienter med sinusrytm, medan de utan AV-nod-ablation inte gynnas. Det postuleras därför att fördelarna med CRT är beroende av en hög andel resynkroniseringsstimulering (> 90%) och att patienter med förmaksflimmer med en intakt AV-nod inte svarar på grund av intermittent inneboende överledning. I denna undersökning kommer emellertid våra patienter att ha visat sig vara beroende av ventrikulär pacing för frekvensstöd. Vi kommer därför att inkludera patienter med förmaksflimmer i vår studie, om än med en stratifierad randomisering för att säkerställa att de är jämnt fördelade mellan uppgraderings- och standardgeneratorbytesarmen.
3. Endpoints Den primära endpointen kommer att vara en förbättring av den vänstra ventrikulära funktionen mätt med vänster ekokardiografi. Sekundära effektmått kommer att inkludera förändringar i träningskapacitet, njurfunktion och livskvalitetspoäng.

4. Effektberäkningar

   • Vänsterkammarfunktion Tidigare korttidsstudier ger en viss vägledning om de potentiella fördelarna med att uppgradera RV-stimuleringssystem till CRT. Hos patienter med allvarlig hjärtsvikt visade en population på 20 patienter som korsades efter tre månader en förbättring av träningskapaciteten på 1,5 ml.kg.min-1 från 12,5 (2,9) ml.kg.min-1 till 14 (3,0) ml. kg.min-1. Det fanns också en förbättring av LVEF från 26,1(8) % till 34,8(9) % och en minskning av BNP från 2405pmol.l-1 (ej normalfördelad) till 1667pmol.l-1. Var och en av dessa förändringar var signifikanta till mindre än 0,02-nivån.
   • Träningskapacitet Även om patienter som randomiserats till det föreliggande förslaget kommer att ha bättre baslinjeansträngningskapacitet och mindre allvarlig ventrikulär dysfunktion än patienter som rekryterats till tidigare studier av CRT, kommer vi att undvika den potentiella nackdelen med cross-over och kommer att följa upp dem under längre tid. Vi förväntar oss därför liknande fördelar (5 % förbättring av LV-funktionen och 1,5 ml.kg.min¬-1). Vi uppskattar en felfrekvens för LV-ledimplantat på cirka 8 % och en uppföljningsförlust på 5 %. Därför uppskattar vi att för att identifiera en signifikant skillnad med en effekt på 90 % mellan RV-stimulering och CRT efter sex månader måste vi rekrytera 50 patienter (25 till varje arm). Resultaten kommer att analyseras utifrån en intention att behandla.