Aggiornamento del pacemaker alla terapia di risincronizzazione cardiaca nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra dipendente dalla stimolazione ventricolare destra (PRE-Empt)

Sfondo

1. Insufficienza cardiaca cronica L'insufficienza cardiaca cronica (CHF) è una sindrome comune caratterizzata da dispnea e affaticamento associata a disfunzione sistolica del ventricolo sinistro. Colpisce il 2% degli individui di età compresa tra i 50 ei 60 anni e aumenta in prevalenza fino al 10% oltre gli 80 anni.

2. Terapia di resincronizzazione cardiaca La terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT) prevede l'impianto di un pacemaker in grado di stimolare il cuore (in particolare il ventricolo sinistro) sia dalla parte anteriore del cuore, dal ventricolo destro RV (come di consueto con i pacemaker tradizionali) sia da quella posteriore del cuore (nota come parete laterale) attraverso il seno coronarico, con l'obiettivo di migliorare i tempi della contrazione cardiaca (dissincronia) e quindi la funzione di pompaggio del cuore al fine di migliorare i sintomi di affanno e affaticamento.

   I primi dati in pazienti con blocco di branca sinistra e insufficienza cardiaca grave, hanno suggerito una migliore capacità di esercizio e funzione ventricolare sinistra. Dati più recenti hanno dimostrato non solo un miglioramento dei sintomi, ma anche una riduzione dei ricoveri ospedalieri e un miglioramento della mortalità generale.

   Le attuali linee guida redatte utilizzando i dati di studi randomizzati, suggeriscono che la CRT dovrebbe essere offerta ai pazienti con blocco di branca sinistra con QRS > 150 ms e insufficienza cardiaca grave (classe III e IV) nonostante una terapia medica ottimale. I pazienti con una durata del QRS compresa tra 120 e 150 ms devono essere valutati per la dissincronia meccanica prima che venga loro offerto un dispositivo.

3. Scompenso cardiaco nella popolazione con pacemaker

   • Prevalenza In 307 pazienti portatori di pacemaker, 94 (31%) presentavano una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40% e 83 (27%) presentavano sintomi di insufficienza cardiaca. La stimolazione del ventricolo destro è associata a un aumento dei ricoveri e della mortalità per insufficienza cardiaca e nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra la presenza di un pacemaker apicale del ventricolo destro è un forte predittore di futuro deterioramento della funzione ventricolare sinistra.
   • Eziologia dell'insufficienza cardiaca correlata al pacemaker Molti pazienti che ricevono pacemaker RV sono anziani con un background di cardiopatia ischemica o ipertensione, fattori che contribuiscono entrambi allo sviluppo dell'insufficienza cardiaca. Inoltre la stimolazione RV induce dissincronia, non diversa da quella del blocco di branca sinistra (BBS). La dissincronia porta al flusso sanguigno regionale alterato e allo stress della parete. La gravità di queste anomalie della perfusione, le anomalie del movimento parietale regionale e il deterioramento associato della funzione globale del ventricolo sinistro sono direttamente correlate alla durata della stimolazione. Questi cambiamenti possono essere identificati dopo soli 18 mesi di stimolazione. L'induzione della dissincronia da parte del pacing apicale del ventricolo destro sembra quindi portare a rimodellamento ventricolare sinistro, dilatazione ventricolare sinistra, ipertrofia asimmetrica.
   • Gestione dell'insufficienza cardiaca correlata a pacemaker In ogni paziente l'esatta eziologia di un deterioramento della disfunzione ventricolare sinistra è spesso poco chiara. Ciò che è diventato una pratica di routine, tuttavia, è il tentativo di evitare la stimolazione del ventricolo destro a meno che non sia assolutamente necessario e ora esistono diversi programmi all'interno di dispositivi disponibili in commercio per facilitare questo. Le opzioni nei pazienti con un alto grado di blocco cardiaco rimangono invece limitate a una terapia medica aggressiva con beta-bloccanti e inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina.

   Gli effetti dell'aggiornamento dei sistemi di pacemaker convenzionali a quelli in grado di erogare la terapia di risincronizzazione sono stati studiati in modo incompleto. Ci sono state solo serie retrospettive che hanno esaminato l'impatto dell'aggiornamento dei pacemaker convenzionali ai sistemi CRT. I primi dati hanno dimostrato la sicurezza dell'adattamento dei pacemaker standard per fornire la stimolazione biventricolare e hanno suggerito miglioramenti nella funzione del ventricolo sinistro. Uno studio, che ha coinvolto 20 pazienti con fibrillazione atriale cronica e ablazione del nodo AV, ha dimostrato che l'aggiunta di un elettrocatetere LV era associata a una migliore funzione sistolica LV, a ricoveri ridotti e a una migliore qualità della vita. Altri rapporti esaminano l'impatto della CRT nei pazienti con stimolazione RV cronica sulle variabili ecocardiografiche acute della funzione sistolica ventricolare sinistra e sulla riduzione del ritardo elettromeccanico e sugli effetti emodinamici benefici della stimolazione biventricolare in 15 e 20 pazienti con pacemaker RV preesistenti. Più recentemente, uno studio incrociato su 44 pazienti che richiedevano la sostituzione del generatore ha dimostrato un miglioramento dei sintomi e della funzione VS con 3 mesi di CRT rispetto a 3 mesi di stimolazione RV. Ci sono anche dati di piccole serie che dimostrano miglioramenti delle variabili di deformazione ecocardiografica (in 12 pazienti) e sintomi in pazienti con CHF significativo passati da pacemaker convenzionali a sistemi CRT

4. Scopo di questo studio Proponiamo di randomizzare 50 pazienti con disfunzione ventricolare elencati per la sostituzione del generatore di impulsi per ricevere una sostituzione standard del generatore ventricolare destro o per essere aggiornati a un dispositivo di risincronizzazione. Questi pazienti saranno quindi rivalutati a sei mesi per stabilire gli effetti di questa politica sulla funzione ventricolare sinistra e sulla capacità di esercizio.

Design sperimentale

1. Pazienti Tutti i pazienti saranno sottoposti a un ecocardiogramma, test da sforzo e controllo della funzionalità renale come parte del sondaggio di tutti i pazienti sottoposti a sostituzione della batteria del pacemaker presso la Leeds General Infirmary. Se non è possibile ridurre o evitare la stimolazione del ventricolo destro al di sotto dell'80%, i pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro (LVEF <50%) saranno invitati a partecipare allo studio randomizzato controllato sulla sostituzione del generatore standard o sull'aggiornamento alla CRT.

2. Procedure I pazienti verranno quindi randomizzati per ricevere un sistema aggiornato o una sostituzione del generatore di pacemaker come standard. Dopo l'impianto, i soggetti saranno visti a 6 settimane e tre mesi nella clinica del pacemaker come di consueto. La visita semestrale includerà ripetere l'ecocardiografia, un test da sforzo con scambio di gas metabolici, ripetere gli esami del sangue, la raccolta delle urine delle 24 ore e la valutazione dei sintomi.

   • Dispositivi I pazienti riceveranno un pacemaker standard appropriato alla loro indicazione di stimolazione, ma con la capacità di mantenere la stimolazione RV al minimo, se possibile, oppure saranno impiantati con un elettrocatetere VS e un generatore in grado di fornire la stimolazione di risincronizzazione.
   • Rischio della procedura di impianto Da ampi registri, l'impianto dell'elettrocatetere ventricolare sinistro ha successo nel 92% e la procedura è sicura con meno dell'8% che richiede un reintervento e circa il 10% di tasso di complicanze. Nella nostra esperienza di > 100 aggiornamenti per grave insufficienza cardiaca sintomatica, non abbiamo avuto decessi, un nuovo intervento per un errore iniziale nel posizionamento dell'elettrocatetere LV e nessuna infezione.
   • Pazienti con fibrillazione atriale La presenza di fibrillazione atriale riduce il beneficio della CRT in studi randomizzati controllati. Tuttavia, i registri continuano a dimostrare benefici complessivi simili sui sintomi e sulla funzione ventricolare sinistra e sull'ospedalizzazione per entrambi i gruppi, sebbene senza alcun miglioramento nel tasso di mantenimento del ritmo sinusale dopo CRT. Dati recenti hanno suggerito che i pazienti con ablazione del nodo AV e fibrillazione atriale hanno un tasso di risposta sintomatica simile a quello dei pazienti in ritmo sinusale, mentre quelli senza ablazione del nodo AV non ne traggono beneficio. Si ipotizza pertanto che i benefici della CRT dipendano da un'elevata percentuale di stimolazione di risincronizzazione (> 90%) e che i pazienti con fibrillazione atriale con nodo AV intatto non rispondano a causa della conduzione intrinseca intermittente. Nella presente indagine, tuttavia, i nostri pazienti avranno dimostrato la dipendenza dalla stimolazione ventricolare per il supporto della frequenza. Includeremo quindi i pazienti con fibrillazione atriale nel nostro studio, anche se con una randomizzazione stratificata per garantire che siano equamente distribuiti tra il braccio di aggiornamento e il braccio di sostituzione del generatore standard.
3. Endpoint L'endpoint primario sarà un miglioramento della funzione ventricolare sinistra misurata dall'ecocardiografia sinistra. Gli endpoint secondari includeranno i cambiamenti nella capacità di esercizio, nella funzionalità renale e nel punteggio della qualità della vita.

4. Calcoli di potenza

   • Funzione ventricolare sinistra Precedenti studi a breve termine forniscono alcune indicazioni sui potenziali benefici dell'aggiornamento dei sistemi di stimolazione RV alla CRT. Nei pazienti con insufficienza cardiaca importante, una popolazione di 20 pazienti ha superato il test a tre mesi, ha dimostrato un miglioramento della capacità di esercizio di 1,5 ml.kg.min-1 da 12,5 (2,9) ml.kg.min-1 a 14 (3,0) ml. kg.min-1. C'è stato anche un miglioramento della LVEF dal 26,1(8)% al 34,8(9)% e una riduzione del BNP da 2405 pmol.l-1 (non normalmente distribuito) a 1667 pmol.l-1. Ognuno di questi cambiamenti è stato significativo al di sotto del livello di 0,02.
   • Capacità di esercizio Sebbene i pazienti randomizzati nella presente proposta avranno una migliore capacità di esercizio di base e una disfunzione ventricolare meno grave rispetto ai pazienti reclutati in precedenti studi di CRT, eviteremo il potenziale svantaggio del crossover e li seguiremo più a lungo. Ci aspettiamo quindi benefici di entità simili (miglioramento del 5% nella funzione del ventricolo sinistro e 1,5 ml.kg.min¬-1). Stimiamo un tasso di fallimento dell'impianto dell'elettrocatetere LV di circa l'8% e una perdita al follow-up del 5%. Quindi stimiamo che per identificare una differenza significativa con una potenza del 90% tra stimolazione RV e CRT dopo sei mesi sia necessario reclutare 50 pazienti (25 per ciascun braccio). I risultati saranno analizzati in base all'intenzione di trattare.