The Health Influences of Pubertet (HIP) Studie (HIP)

Specifika mål:

Pediatrisk insulinresistens och relaterade störningar, såsom typ 2-diabetes mellitus (T2DM), ökar i prevalens och visar på betydande slutorgan- och kardiovaskulär morbiditet och dödlighet. Därför är åtgärder som syftar till att förstå dess orsaker och förhindra att de uppstår kritiska. Den fysiologiska minskningen av insulinkänslighet hos alla ungdomar under puberteten är väletablerad. Det är också känt att överviktiga ungdomar börjar mindre insulinkänsliga i början av puberteten än magra ungdomar, och att deras insulinkänslighet förvärras när puberteten fortskrider. Även om det finns både longitudinella och tvärsnittsdata som bekräftar den naturliga återhämtningen av insulinkänslighet före puberteten hos normalviktiga ungdomar efter att puberteten är avslutad, är det okänt om överviktiga ungdomar återställer sin insulinkänslighet före puberteten. Misslyckande med att återfå insulinkänslighet före puberteten i slutet av puberteten och misslyckande med kompensatorisk insulinsekretion kan påskynda utvecklingen från fetma till insulinresistens mot T2DM hos ungdomar i riskzonen och bidra till långvarig kardiovaskulär risk.

Dessutom är fetma och insulinresistens associerade med tidigare insättande av puberteten och för tidig binjure hos kvinnor. Insulinresistens bidrar också till den gonadala dysfunktionen av polycystisk äggstockssjukdom hos kvinnor i full pubertet och är associerad med hypogonadism hos äldre vuxna män. Lite är känt om effekterna av fetma och insulinresistens på gonadfunktionen hos unga män. Men ihållande metabola förändringar i slutet av puberteten kan bidra till gonaddysfunktion hos överviktiga ungdomar. För närvarande finns det få longitudinella studier i båda könet som utvärderar interaktionerna mellan fetma, insulinresistens och gonadfunktion under puberteten.

Utredarnas långsiktiga mål är att bättre förstå de metabola förändringar som sker under puberteten, deras underliggande mekanismer och deras potentiella bidrag till vuxensjukdom. Det övergripande syftet är att utvärdera effekterna av fetma på utvecklingen av insulinkänslighet och gonadfunktion under puberteten. Dessutom, eftersom förbättring av insulinverkan under puberteten kan bromsa β-cellförsämring, kommer forskarna att utvärdera om kompensatorisk insulinsekretion också påverkas hos överviktiga ungdomar och om behandling med metformin förbättrar β-cellssvaret.

HYPOTESER:

1. Överviktiga ungdomar kommer att visa minskad förbättring av insulinkänsligheten från Tanner stadium 2/3 till Tanner 5 jämfört med magra motsvarigheter.
2. Överviktiga ungdomar som behandlas med metformin kommer att få större förbättring av insulinkänsligheten från Tanner stadium 2/3 till Tanner 5 jämfört med de som behandlas med placebo. (Se hypotesschema nedan)

För att testa dessa hypoteser föreslår vi att vi tar upp följande specifika mål:

SPECIFIK MÅL 1 (Observationsarm):

1. Att jämföra longitudinella förändringar i insulinkänslighet och utsöndring och deras korrelationer hos överviktiga och normalviktiga ungdomar under puberteten.

   1. Primärt resultat: Förändring av insulinkänslighet (Si), mätt med frekvent provtagna intravenösa glukostoleranstest (IVGTT), från tidig pubertet till fullbordad pubertet hos överviktiga och normalviktiga ungdomar.
   2. Sekundära utfall: Förändring av insulinsekretion (AIR) och dispositionsindex (DI) mätt med IVGTT, kroppssammansättning, fettfördelning, markörer för gonadfunktion och inflammatoriska markörer över tid i dessa grupper.

   SPECIFIK MÅL 2 (Behandlingsarm):

2. Att jämföra longitudinella förändringar i insulinkänslighet och utsöndring och deras korrelationer hos överviktiga ungdomar som behandlats med metformin eller placebo under puberteten.

   1. Primärt resultat: Förändring av Si från tidig pubertet till fullbordad pubertet hos överviktiga kontroller och överviktiga ungdomar som behandlats med metformin.
   2. Sekundärt utfall: Förändring i AIR och DI, kroppssammansättning, fettfördelning, markörer för gonadfunktion och inflammatoriska markörer över tid i dessa grupper.