Behandling av refraktär schizofreni med rTMS

Bakgrund och betydelse

Det finns allt fler bevis från neuropsykologiska studier och avbildningsstudier för att cerebellär funktion är relevant inte bara för motorisk koordination, utan även för kognition och beteende (Rapoport et al., 2000). Selektiv modulering av cerebello-talamokortikala vägar tros i sin tur ge ett ytterligare sätt att modulera kortikal funktion. Repetitiv transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) kan modulera kortikal excitabilitet fokalt hos medvetna personer. Tåg med långsam frekvens (dvs. 1 Hz) är kända för att undertrycka kortikal excitabilitet (Chen et al., 1997), medan underlättande inträffar om frekvenser högre än 5 Hz används (Berardelli et al., 1998). Med avseende på rTMS i lillhjärnan har en stor påverkan på kognitiv funktion (Oliveri et al., 2007) beskrivits.

Lillhjärnan är en mycket bra kandidat att vara generator för intrakortikal hämning; dess stimulering kan modulera den kortikala hämningen. Invasiva studier av Robert Heath vid Tulane University avslöjade att lillhjärnan är starkt kopplad till två strukturer i kärnan av de föreslagna onormala kretsarna vid schizofreni, septalkärnorna och hippocampus (HC). Enligt hans teori och fynd är septalkärnorna involverade i positiv humörreglering, njutning. Avfyringen av HC var korrelerad med negativ påverkan och sorg (Heath et al, 1980). Genom att stimulera den fastigiala kärnan och vermis i lillhjärnan, underlättades septalkärnorna att avfyras och HC hämmades. Den andra komponenten i vad Heath kallade det "aversiva systemet", amygdala, hämmades också. Denna centrala roll för lillhjärnan i denna krets är analog med dess roll i att "utjämna" flödet av rörelser. När man överväger känslor och kognition har lillhjärnan en utjämnande funktion. Bortsett från direkta monosynaptiska kopplingar mellan dessa platser, finns det bevis för att de djupa cerebellära kärnorna är anslutna till parietal cortex, temporal cortex, såväl som cingulate gyrus. Dessa är alla områden som har limbisk funktion. Lillhjärnan är också direkt kopplad till mitthjärnans retikulära aktiverande system (RAS). Denna region är ansvarig för nivåer av medvetande och upphetsning. Genom att förstärka aktiveringen av RAS kan forskarna öka den minskade nivån av upphetsning, vilket hos många schizofrenipatienter är besläktat med psykomotorisk retardation och mutism (katatonisk). Mellanlinje djupa cerebellära kärnor efferenter har spårats till hypotalamus, centrala kärnor i talamus, som också är associativa (kognitiva) och limbiska i funktion. Locus Ceruleus och substantia nigra, i hjärnstammen är också monosynaptiskt anslutna till lillhjärnan.

Lillhjärnan är ansluten till thalamus och motorisk cortex (frontal cortex) genom cerebello-thalamo-kortikal väg. Och som nämnts ovan är den också kopplad till ett stort antal limbiska strukturer, vilket gör det till ett bra val att använda för att modulera onormal aktivitet i dessa strukturer.

Purkinjeceller, utgångsneuronerna från cerebellarbarken minskar den excitatoriska driften från de djupa cerebellära kärnorna via den ventrolaterala thalamus till hämmande neuroner i motorbarken. Aktivering av Purkinje-celler kommer att hämma talamusdriften till intrakortikala hämmande neuroner, därför minskar den intrakortikala hämmande interneuronaktiviteten och minskar SICI och CSP. Å andra sidan förväntas hämning av Purkinje cerebellära celler ha motsatt effekt och frigöra thalamus från hämmande kontroll, öka thalamusdriften för att stimulera de hämmande interneuronerna, vilket kan påvisas genom ökning av SICI och CSP faktiskt, applicering av hämmande rTMS vid frekvens på 1 Hz resulterade i en ökning av SICI (Langguth et al., 2008).

De djupa cerebellära kärnorna i mittlinjen, de som är anatomiskt och fylogenetiskt relaterade till vermis, skickar också kollateraler till det retikulära aktiverande systemet (RAS) i hjärnstammen. Genom att öka den excitatoriska (Glu) drivkraften på RAS kommer försökspersonen att uppleva ökad medvetenhet och koppling till sin omgivning.

I decennier har lillhjärnan ansetts vara övervägande involverad i motorisk prestation och kognitiva operationer. På senare tid har dock en växande mängd bevis tyder på att lillhjärnan också är involverad i känslor. De första bevisen för cerebellärs engagemang i känslor kom från Robert G. Heaths arbete under tidigt femtiotal. Även om hans initiala arbete till övervägande del involverade elektrisk stimulering av septum, började han sedan forskning om stimulering av lillhjärnan, och tänkte att det kunde ge en bättre ingång till hjärnans känslomässiga kretsar. Flera cerebellära pacemakerstudier av Heath visade verkligen positiva effekter på humör och personlighet hos patienter med psykiatrisk sjukdom efter elektrisk stimulering av cerebellum. Dessutom gav Schmahmann och Sherman kliniskt stöd för lillhjärnans roll och i synnerhet vermis i regleringen av känslor och humör. Med tanke på dess modulerande roll på känslor har mittlinjen cerebellar vermis tillsammans med fastigialkärnan och den flockulonodulära loben betecknats som den limbiska lillhjärnan (Schutter och van Honk 2005). Dessutom stöddes ytterligare bevis för inblandning av lillhjärnan i schizofreni av genetiska, strukturella och funktionella bilddata (Sandyk et al., 1991; Nopoulos et al., 1999; Ichimiya et al., 2001; Varnas et al., 2007 ) såväl som genom kliniska bevis (Deshmukh et al., 2002; Ho et al., 2004; Varambaly et al., 2006). Till exempel, i en djurmodell för schizofreni med användning av prenatal infektion av möss med humant influensavirus, utvecklade djuret beteendeförändringar liknande de för schizofreni och associerades med förändrat uttryck av cerebellära gener (Fatemi et al., 2008). Vissa studier rapporterade mindre bilaterala cerebellära volymer jämfört med kontroller i första episod av schizofrenipatienter (Bottmer et al., 2005). En av de första studierna som visade vikten av en dysfunktionell cerebellär krets vid schizofreni var en positronemissionstomografi (PET)-studie (Andreasen et al., 1996). Författarna undersökte minnesprestanda hos schizofrenipatienter och korrelerade det med blodflödet i cerebello-thalamo-kortikal väg. De använde två uppgifter för minnet, nämligen en lätt och en relativt svår. Medan patienter med schizofreni visade normal prestation på den lättutövade minnesuppgiften visade de redan minskat blodflöde i cerebello-thalamo-kortikala vägen. Däremot, i den relativt svårare minnesuppgiften, presterade schizofrenipatienter sämre än friska kontroller och visade signifikant sänkt frontalt och cerebellärt blodflöde (Andreasen et al., 1996).

I överensstämmelse med den antagna störningen av cerebellothalamocortical pathway i schizofreni är bevis från två proton magnetic resonance spectroscopic imaging (HMRS) studier. Lägre nivåer av N-acetylaspartat (NAA), en markör för neurondensitet och viabilitet, hittades i thalamus och cerebellar vermis (Deicken et al., 2001) hos patienter med schizofreni. I linje med dessa fynd har lägre NAA-nivåer i vermis och cerebellar cortex också hittats (Ende et al., 2005) såväl som i mediodorsal region av thalamus (Ende et al., 2001). Dessutom var dålig exekutiv funktion hos patienter med schizofreni associerad med volymetriska minskningar i cerebello-thalamo-kortikala nätverket (Rusch et al., 2007). Dessutom har en studie med diffusionstensoravbildning (DTI) visat att patienter med schizofreni uppvisar abnormitet i kopplingen mellan lillhjärnan och talamus med möjlig skillnad mellan höger och vänster lillhjärna (Magnota et al., 2008). Undersökning av anslutning mellan lillhjärnan och thalamus vid schizofreni med användning av diffusionstensortraktografi: En pilotstudie). En annan DTI-studie fann neuronal desorganisering i den överlägsna skaftet med neuronal desorganisering som är associerad med dålig kognitiv prestation (Okugawa et al., 2006). Slutligen kan aktiviteten hos höger och vänster lillhjärna inte vara densamma. Till exempel är nedsatt arbetsminne vid schizofreni associerat med över- och underaktivering längs den cerebellothalamokortikala vägen med underaktivering av vänster DLPFC och höger cerebellum och överaktivering av vänstra cerebellum (Mendrek et al., 2005).

Hittills är cerebellär engagemang i schizofreni ett ämne för pågående studier. Det visades att motoriska störningar vid schizofreni är relaterade till cerebellär funktionsstörning. Flera studier rapporterar att lillhjärnan verkligen är involverad i kognitiva (Eyler et al., 2004; Aasen et al., 2005; Kiehl et al., 2005) och affektiva (Paradiso et al., 2003; Takahashi et al., 2004; Stip et al., 2005) nedskrivningar. Denna studie syftar till att klargöra cerebellums roll i utvecklingen av negativa symtom genom dess reglering av kortikal hämning, aktivering av septumregionen med reciprok inaktivering av hippocampus och RAS-aktivering.

Experimentell design och metoder/procedurer

1. rTMS över lillhjärnans vermis
2. 5 pass/vecka under 1 vecka
3. Randomisering som förklaras nedan.

Patienterna kommer att slumpmässigt tilldelas antingen högfrekvent eller lågfrekvent Medial Cerebellum Target Treatment-protokoll. Varje grupp kommer sedan att ingå i en randomiserad, dubbelblind, skenkontrollerad, parallelldesignad klinisk prövning som består av tre huvudfaser: (1) Baseline psykiatrisk och psykometrisk testning; (2) 5 rTMS-behandlingar, dubbelblinda, i 5 behandlingstillfällen/vecka med aktiv eller skenbar rTMS under en period av 1 vecka; och (3) en uppföljningsperiod på 3 veckor. Patienterna kommer sedan att omplaceras till den andra frekvensarmen (antingen hög eller låg) i studien. Protokollet kommer sedan att upprepas. Patienter och utredarna, förutom utredaren som tillämpade rTMS, kommer att bli blinda för behandlingsarmen.